Vaiheen 1 usean nousevan annoksen Milademetanin tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet tai lymfoomat

Sisällyttämiskriteerit:

Annoksen korotuskohortit (osa 1)

• Hänellä on histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt kiinteä kasvain tai lymfooma, joka on uusiutunut tavanomaisesta hoidosta tai kestänyt sitä tai jolle ei ole saatavilla standardihoitoa.

  • Osallistujat, joilla on melanooma, jotka eivät ole kelvollisia saamaan ipilimumabihoitoa tai ovat kieltäytyneet ipilimumabihoidosta tai jotka eivät ole ipilimumabihoitoa tai eivät siedä sitä, voivat ilmoittautua.
  • Osallistujat, joilla on tiettyjä kasvaintyyppejä, kuten sellaisia, joilla on korkea MDM2-monistumisen tai yli-ilmentymisen esiintyvyys (esim. hyvin erilaistuva [WD]/differentioitunut [DD] liposarkooma), voidaan ottaa ensisijaisesti mukaan osaan 1.

Annoksen laajennuskohortti (osa 2)

• Hänellä on histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt melanooma tai diffuusi suurten B-solujen lymfooma (DLBCL), jolla on mitattavissa oleva sairaus, joka ei kestä standardihoitoa tai jolle ei ole saatavilla standardihoitoa.

  • Osallistujat, joilla on melanooma, jotka eivät ole kelvollisia saamaan ipilimumabihoitoa tai ovat kieltäytyneet ipilimumabihoidosta tai jotka eivät ole ipilimumabihoitoa tai eivät siedä sitä, voivat ilmoittautua.
  • Osallistujat, joilla on DLBCL ja jotka ovat epäonnistuneet autologisessa kantasolusiirrossa tai jotka on katsottu kelpaamattomiksi tai ovat kieltäytyneet siitä, voivat ilmoittautua.
• Mies tai nainen ≥ 18 vuotta vanha.
• Sillä on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.

• Sillä on riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l.
• Hänellä on riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään kreatiniinipuhdistukseksi ≥ 60 ml/min, laskettuna muunnetulla Cockcroft Gault -yhtälöllä, ([{140 - ikä vuosina} × {todellinen paino kg}] jaettuna [{72 × seerumin kreatiniini mg/dL} kerrotaan 0,85:llä, jos nainen]), TAI kreatiniini ≤ 1,5 x ULN.

• Sillä on riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  • AST/ALAT-tasot ≤ 3 x ULN (jos maksametastaaseja on, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN.
• Sillä on riittävä veren hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Osallistujan tulee kyetä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, noudattaa protokollakäyntejä ja -toimenpiteitä, kyettävä ottamaan suun kautta otettavaa lääkitystä, eikä hänellä ole aktiivista infektiota tai samanaikaista sairautta, joka häiritsisi hoitoa.
• Hedelmällisessä/ lisääntymisiässä olevan osallistujan (miehen ja naisen) on suostuttava käyttämään kaksoisesteehkäisyä tai välttämään yhdyntää tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Osallistujan on oltava täysin tietoinen sairaudestaan ​​ja tutkimusprotokollan tutkittavasta luonteesta (mukaan lukien ennakoitavat riskit ja mahdolliset sivuvaikutukset), ja hänen on allekirjoitettava ja päivättävä IRB [Institutional Review Board] -hyväksytty tietoinen suostumuslomake [ICF] (mukaan lukien sairausvakuutuksen siirrettävyys). ja Accountability Act -valtuutus, jos sovellettavissa) ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai testien suorittamista.
• On valmis toimittamaan olemassa olevia diagnostisia tai resektoituja kasvainnäytteitä, kuten parafiiniin upotettuja leikkeitä, ja on vahvistettu. Tuoreen kasvainbiopsian antaminen on valinnaista annoksen korotuskohorttien osallistujille.
• On valmis käymään läpi kasvaimen genotyypityksen TP53-mutaation, insertion tai deleetion varalta seulonnassa. TP53:n ei-mutanttitilan vahvistaminen on suositeltavaa, mutta sitä ei vaadita ennen milademetaanin annostelua.
• On valmis toimittamaan lisää arkistoituja näytteitä kattavia genomi- ja/tai proteomianalyysejä varten, jos osallistujalla on osittainen vaste/täydellinen vaste milademetaanihoitoon.
• on valmis ottamaan esikäsittelyä kasvainbiopsiat (vain osa 2)

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on kasvain, joka sisältää inaktivoivan mutaation, insertion tai deleetion TP53-geenissä, joka on määritetty aiemmin tai seulonnassa.
• Hänellä on ollut keskushermoston primaarinen pahanlaatuisuus.
• Hänellä on maha-suolikanavan sairaudet, jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa milademetaanin imeytymiseen.
• Hänellä on hallitsematon infektio, joka vaatii suonensisäisiä antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä, tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio.
• Hän on saanut allogeenisen luuytimen tai allogeenisen kantasolusiirron.
• Hänellä on samanaikainen sairaus, joka tutkijan tai sponsorin mielestä lisäisi toksisuuden riskiä.
• Hänellä on kliinisesti aktiivisia aivometastaaseja, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettomiksi tai jotka vaativat steroidi- tai kouristuslääkkeitä oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on hoidettuja aivometastaasseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse steroidihoitoa, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Koko aivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimukseen ilmoittautumisen välillä on oltava vähintään 4 viikkoa (2 viikkoa stereotaktisessa sädehoidossa).
• Onko aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin kaljuuksiksi), jotka eivät ole vielä parantuneet NCI-CTCAE v4:ään, aste ≤ 1 tai lähtötaso. Osallistujat, joilla on krooninen asteen 2 toksisuus, voivat olla kelpoisia tutkijan ja sponsorin harkinnan mukaan (esim. asteen 2 kemoterapian aiheuttama neuropatia).
• Hänelle tehtiin autologinen siirto 3 kuukauden sisällä tutkimuslääkehoidon aloittamisesta.
• Hän saa samanaikaista hoitoa voimakkaalla CYP3A:n indusoijalla.
• saanut systeemistä hoitoa syöpähoidolla, vasta-ainepohjaisella hoidolla, retinoidihoidolla tai hormonihoidolla 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa; tai hoito nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä 6 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa; tai hoito pienimolekyylisillä kohdennetuilla aineilla 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa. Aiempi ja samanaikainen hormonikorvaushoidon käyttö, gonadotropiinia vapauttavien hormonien modulaattorien käyttö eturauhassyövän hoidossa ja somatostatiinianalogien käyttö neuroendokriinisissa kasvaimissa ovat sallittuja, jos tällaista hoitoa ei ole muutettu 8 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkehoitoa.
• Oli terapeuttinen sädehoito tai suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa tai palliatiivista sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa.
• Osallistunut terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoitoa tai osallistunut parhaillaan muihin terapeuttisiin tutkimustoimenpiteisiin.
• Korjatun QT-ajan pidentäminen Friderician menetelmällä (QTcF) levossa, jossa keskimääräinen QTcF-aika on > 450 millisekuntia (ms) miehillä ja > 470 ms naisilla kolmen EKG:n perusteella.
• Raskaana oleva tai imettävä.
• Päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset olosuhteet, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä osallistujan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
• Aiempi hoito MDM2-estäjillä.