Uno studio di fase 1 a dosi multiple ascendenti di Milademetan in soggetti con tumori solidi o linfomi avanzati

Criterio di inclusione:

Coorti di aumento della dose (parte 1)

• Ha un tumore solido avanzato o un linfoma documentato istologicamente o citologicamente che ha avuto una recidiva o è refrattario al trattamento standard o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard.

  • Possono iscriversi i partecipanti con melanoma che non sono idonei a ricevere o hanno rifiutato il trattamento con ipilimumab o che sono refrattari o intolleranti a ipilimumab.
  • I partecipanti con determinati tipi di tumore come quelli con un'elevata prevalenza di amplificazione o sovraespressione di MDM2 (ad esempio, liposarcoma ben differenziato [WD]/dedifferenziato [DD]) possono essere arruolati preferenzialmente nella Parte 1.

Coorte di espansione della dose (parte 2)

• Ha un melanoma avanzato documentato istologicamente o citologicamente o un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), con malattia misurabile refrattaria al trattamento standard o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard.

  • Possono iscriversi i partecipanti con melanoma che non sono idonei a ricevere o hanno rifiutato il trattamento con ipilimumab o che sono refrattari o intolleranti a ipilimumab.
  • I partecipanti con DLBCL che hanno fallito, sono stati ritenuti non idonei o hanno rifiutato il trapianto di cellule staminali autologhe possono iscriversi.
• Uomo o donna ≥ 18 anni.
• Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.

• Ha una funzione midollare adeguata, definita come:

  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Ha una funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥ 60 mL/min, calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault modificata, ([{140 - età in anni} × {peso effettivo in kg}] diviso per [{72 × creatinina sierica in mg/dL} moltiplicare per 0,85 se femmina]), OPPURE creatinina ≤ 1,5 x ULN.

• Ha una funzione epatica adeguata, definita come:

  • Livelli di AST/ALT ≤ 3 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN.
• Ha un'adeguata funzione di coagulazione del sangue, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Il partecipante dovrebbe essere in grado di fornire il consenso informato scritto, rispettare le visite e le procedure del protocollo, essere in grado di assumere farmaci per via orale e non avere alcuna infezione attiva o comorbilità che interferirebbe con la terapia.
• Il partecipante (maschio e femmina) in età fertile/riproduttiva deve accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Il partecipante deve essere pienamente informato sulla propria malattia e sulla natura sperimentale del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali) e deve firmare e datare un modulo di consenso informato [ICF] approvato dall'IRB [Institutional Review Board] (incluso Health Insurance Portability e l'autorizzazione dell'Accountability Act, se applicabile) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio.
• È disposto a fornire ed è confermata la disponibilità di campioni tumorali diagnostici o resecati preesistenti, come sezioni incluse in paraffina. Fornire una nuova biopsia del tumore è facoltativo per i partecipanti alle coorti di aumento della dose.
• È disposto a sottoporsi alla genotipizzazione del tumore per la mutazione, l'inserimento o la delezione di TP53 allo screening. La conferma dello stato non mutante di TP53 è incoraggiata, ma non richiesta prima della somministrazione di milademetan.
• È disposto a fornire ulteriori campioni archiviati per analisi genomiche e/o proteomiche complete se il partecipante ha una risposta parziale/completa al trattamento con milademetan.
• È disposto a sottoporsi a biopsie tumorali pre-trattamento (solo parte 2)

Criteri di esclusione:

• Ha un tumore che contiene una mutazione inattivante, inserzione o delezione nel gene TP53 determinato in precedenza o allo screening.
• Ha una storia di tumore maligno primario del sistema nervoso centrale.
• Ha condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di milademetan secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Ha un'infezione incontrollata che richiede antibiotici per via endovenosa, antivirali o antimicotici, infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione attiva da epatite B o C.
• Ha ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Ha una condizione medica concomitante che aumenterebbe il rischio di tossicità, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor.
• Ha metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono alcun trattamento con steroidi possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 4 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento nello studio (2 settimane per la radioterapia stereotassica).
• Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo NCI-CTCAE v4, grado ≤ 1 o al basale. I partecipanti con tossicità croniche di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore e dello sponsor (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2).
• - Ha subito un trapianto autologo entro 3 mesi dall'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• Sta ricevendo un trattamento concomitante con un forte induttore del CYP3A.
• - Aveva ricevuto un trattamento sistemico con terapia antitumorale, terapia a base di anticorpi, terapia con retinoidi o terapia ormonale entro 3 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; o trattamento con agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio. L'uso precedente e concomitante di terapia ormonale sostitutiva, l'uso di modulatori dell'ormone di rilascio delle gonadotropine per il cancro alla prostata e l'uso di analoghi della somatostatina per i tumori neuroendocrini sono consentiti se tale terapia non è stata modificata entro 8 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
• - Ha subito radioterapia terapeutica o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio.
• Partecipazione a uno studio clinico terapeutico entro 3 settimane prima del trattamento con il farmaco oggetto dello studio o partecipazione attuale ad altre procedure sperimentali terapeutiche.
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) a riposo, dove l'intervallo QTcF medio è > 450 millisecondi (ms) per i maschi e > 470 ms per le femmine basato su triplo ECG.
• Incinta o allattamento.
• Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del partecipante allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
• Precedente trattamento con un inibitore MDM2.