Et fase 1-studie af flere stigende doser af Milademetan hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer eller lymfomer

Inklusionskriterier:

Dosiseskaleringskohorter (del 1)

• Har en histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden solid tumor eller lymfom, der er recidiverende fra eller er refraktær over for standardbehandling, eller som der ikke findes standardbehandling for.

  • Deltagere med melanom, som ikke er berettigede til at modtage eller har afvist ipilimumab-behandling, eller som er refraktære eller intolerante over for ipilimumab, kan tilmeldes.
  • Deltagere med visse tumortyper såsom dem med høj forekomst af MDM2-amplifikation eller overekspression (f.eks. veldifferentieret [WD]/dedifferentieret [DD] liposarkom) kan fortrinsvis tilmeldes del 1.

Dosisudvidelseskohorte (del 2)

• Har et histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskredent melanom eller diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), med målbar sygdom, der er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes standardbehandling.

  • Deltagere med melanom, som ikke er berettigede til at modtage eller har afvist ipilimumab-behandling, eller som er refraktære eller intolerante over for ipilimumab, kan tilmeldes.
  • Deltagere med DLBCL, som har svigtet, blevet anset for uegnede til eller nægtet autolog stamcelletransplantation, kan tilmeldes.
• Mand eller kvinde ≥ 18 år.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.

• Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance ≥ 60 mL/min, som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft Gault-ligning, ([{140 - alder i år} × {faktisk vægt i kg}] divideret med [{72 × serumkreatinin i mg/dL} ganges med 0,85 hvis hun er]), ELLER kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

• Har tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

  • ASAT/ALT-niveauer ≤ 3 x ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN.
• Har tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, defineret som International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Deltageren skal være i stand til at give skriftligt informeret samtykke, overholde protokolbesøg og procedurer, være i stand til at tage oral medicin og ikke have nogen aktiv infektion eller komorbiditet, der ville forstyrre behandlingen.
• Deltager (mandlig og kvinde) i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger eller undgå samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltageren skal være fuldt informeret om deres sygdom og undersøgelsens karakter af undersøgelsesprotokollen (herunder forudsigelige risici og mulige bivirkninger) og skal underskrive og datere en IRB [Institutional Review Board]-godkendt informeret samtykkeformular [ICF] (inklusive Health Insurance Portability) og Accountability Act-autorisation, hvis relevant) før udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller test.
• Er villig til at yde, og der er bekræftet tilgængelighed af allerede eksisterende diagnostiske eller resekerede tumorprøver, såsom paraffinindlejrede snit. Tilvejebringelse af frisk tumorbiopsi er valgfrit for deltagere i dosiseskaleringskohorter.
• Er villig til at gennemgå tumorgenotypebestemmelse for TP53-mutation, -insertion eller -deletion ved screening. Bekræftelse af TP53 ikke-mutant status tilskyndes, men er ikke påkrævet før dosering af milademetan.
• Er villig til at levere yderligere arkiverede prøver til omfattende genomiske og/eller proteomiske analyser, hvis deltageren har en delvis respons/komplet respons på milademetanbehandling.
• Er villig til at gennemgå tumorbiopsier før behandling (kun del 2)

Ekskluderingskriterier:

• Har en tumor, der indeholder en inaktiverende mutation, insertion eller deletion i TP53-genet bestemt tidligere eller ved screening.
• Har en historie med primær malignitet i centralnervesystemet.
• Har gastrointestinale tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​milademetan efter investigators mening.
• Har en ukontrolleret infektion, der kræver intravenøse antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler, kendt human immundefektvirusinfektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion.
• Har modtaget en allogen knoglemarvs- eller allogen stamcelletransplantation.
• Har en samtidig medicinsk tilstand, der ville øge risikoen for toksicitet, efter investigatorens eller sponsorens mening.
• Har klinisk aktive hjernemetastaser, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Deltagere med behandlede hjernemetastaser, der ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med steroider, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 4 uger mellem afslutningen af ​​helhjernestrålebehandling og studieindskrivning (2 uger for stereotaktisk strålebehandling).
• Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til NCI-CTCAE v4, grad ≤ 1 eller baseline. Deltagere med kronisk grad 2 toksicitet kan være berettiget efter efterforskerens og sponsorens skøn (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati).
• Fik en autolog transplantation inden for 3 måneder efter påbegyndelse af studiemedicinsk behandling.
• Får samtidig behandling med en stærk inducer af CYP3A.
• Havde systemisk behandling med anticancerterapi, antistofbaseret behandling, retinoidbehandling eller hormonbehandling inden for 3 uger før studiemedicinsk behandling; eller behandling med nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før studiemedicinsk behandling; eller behandling med små molekyler målrettede midler inden for 2 uger før undersøgelseslægemiddelbehandling. Tidligere og samtidig brug af hormonsubstitutionsterapi, brug af gonadotropinfrigivende hormonmodulatorer til prostatacancer og brug af somatostatinanaloger til neuroendokrine tumorer er tilladt, hvis en sådan terapi ikke er blevet ændret inden for 8 uger før undersøgelsens lægemiddelbehandling.
• Havde terapeutisk strålebehandling eller større operation inden for 4 uger før studiemedicinsk behandling eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før studiemedicinsk behandling.
• Deltog i et terapeutisk klinisk studie inden for 3 uger før studiets lægemiddelbehandling, eller aktuel deltagelse i andre terapeutiske undersøgelsesprocedurer.
• Forlængelse af korrigeret QT-interval ved Fridericias metode (QTcF) i hvile, hvor middel-QTcF-intervallet er > 450 millisekunder (ms) for mænd og > 470 ms for kvinder baseret på tredobbelt EKG.
• Gravid eller ammende.
• Stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter Investigators mening kan forstyrre deltagerens deltagelse i det kliniske studie eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
• Forudgående behandling med en MDM2-hæmmer.