Фаза 1 исследования множественных возрастающих доз миладеметана у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями или лимфомами

Критерии включения:

Когорты повышения дозы (часть 1)

• Имеет гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую солидную опухоль или лимфому, которая рецидивировала после стандартного лечения или резистентна к нему, или для которого стандартное лечение недоступно.

  • Участники с меланомой, которые не имеют права на получение или отказались от лечения ипилимумабом, или которые не поддаются или не переносят ипилимумаб, могут зарегистрироваться.
  • Участники с определенными типами опухолей, например, с высокой распространенностью амплификации или гиперэкспрессии MDM2 (например, высокодифференцированная [WD]/дедифференцированная [DD] липосаркома), могут быть предпочтительно включены в Часть 1.

Когорта увеличения дозы (часть 2)

• Имеет гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую меланому или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL) с измеримым заболеванием, которое не поддается стандартному лечению или для которого стандартное лечение недоступно.

  • Участники с меланомой, которые не имеют права на получение или отказались от лечения ипилимумабом, или которые не поддаются или не переносят ипилимумаб, могут зарегистрироваться.
  • Участники с DLBCL, которые потерпели неудачу, были признаны непригодными для трансплантации аутологичных стволовых клеток или отказались от нее, могут зарегистрироваться.
• Мужчина или женщина ≥ 18 лет.
• Имеет статус эффективности 0-1 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

• Имеет адекватную функцию костного мозга, определяемую как:

  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л.
• Имеет адекватную функцию почек, определяемую как клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта ([{140 - возраст в годах} × {фактический вес в кг}], деленный на [{72 × креатинин сыворотки в мг/дл} умножьте на 0,85, если женщина]), ИЛИ креатинин ≤ 1,5 x ВГН.

• Имеет адекватную функцию печени, определяемую как:

  • Уровни АСТ/АЛТ ≤ 3 х ВГН (при наличии метастазов в печени ≤ 5 х ВГН)
  • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН.
• Имеет адекватную функцию свертывания крови, определяемую как международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН.
• Участник должен быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие, соблюдать протокол визитов и процедур, иметь возможность принимать пероральные лекарства и не иметь активной инфекции или сопутствующих заболеваний, которые могут помешать терапии.
• Участник (мужчина и женщина) детородного/репродуктивного возраста должен дать согласие на использование двойных барьерных средств контрацепции или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участник должен быть полностью информирован о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможные побочные эффекты), а также должен подписать и поставить дату в форме информированного согласия [ICF], одобренной IRB [Институциональным наблюдательным советом] (включая переносимость медицинского страхования). и разрешение Закона об ответственности, если применимо) перед выполнением каких-либо специальных процедур или тестов исследования.
• Готов предоставить и есть подтвержденное наличие ранее существовавших диагностических или резецированных образцов опухоли, таких как срезы, залитые парафином. Предоставление свежей биопсии опухоли является необязательным для участников групп повышения дозы.
• Готов пройти генотипирование опухоли на предмет мутации, вставки или делеции TP53 при скрининге. Подтверждение немутантного статуса TP53 приветствуется, но не требуется до дозирования миладеметана.
• Готов предоставить дополнительные архивные образцы для комплексного геномного и/или протеомного анализа, если у участника наблюдается частичный/полный ответ на лечение миладеметаном.
• Готов пройти предварительную биопсию опухоли (только часть 2)

Критерий исключения:

• Имеет опухоль, содержащую инактивирующую мутацию, вставку или делецию в гене TP53, определенную ранее или при скрининге.
• Имеет в анамнезе первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы.
• По мнению исследователя, имеет желудочно-кишечные заболевания, которые могут повлиять на всасывание миладеметана.
• Имеет неконтролируемую инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов, известную инфекцию вируса иммунодефицита человека или активную инфекцию гепатита В или С.
• Получил аллогенную трансплантацию костного мозга или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Имеет сопутствующее заболевание, которое, по мнению Исследователя или Спонсора, может увеличить риск токсичности.
• Имеет клинически активные метастазы в головной мозг, определяемые как невылеченные и симптоматические, или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. Участники с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не требуют лечения стероидами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего головного мозга и включением в исследование должно пройти не менее 4 недель (2 недели для стереотаксической лучевой терапии).
• Имеет нерешенные токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемые как токсические эффекты (кроме алопеции), которые еще не разрешились по NCI-CTCAE v4, степень ≤ 1 или исходный уровень. Участники с хронической токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию по усмотрению исследователя и спонсора (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
• Имела аутологичную трансплантацию в течение 3 месяцев после начала лечения исследуемым препаратом.
• Получает сопутствующее лечение сильным индуктором CYP3A.
• Проходил системное лечение противоопухолевой терапией, терапией на основе антител, ретиноидной терапией или гормональной терапией в течение 3 недель до лечения исследуемым препаратом; или лечение нитромочевиной или митомицином С в течение 6 недель до лечения исследуемым лекарственным средством; или лечение низкомолекулярными таргетными агентами в течение 2 недель до лечения исследуемым лекарственным средством. Допускается предшествующее и одновременное применение заместительной гормональной терапии, применение модуляторов гонадотропин-рилизинг-гормона при раке предстательной железы и применение аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях, если такая терапия не была изменена в течение 8 недель до лечения исследуемым препаратом.
• Проходил терапевтическую лучевую терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до лечения исследуемым препаратом или паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до лечения исследуемым препаратом.
• Участие в терапевтическом клиническом исследовании в течение 3 недель до лечения исследуемым лекарственным средством или текущее участие в других терапевтических исследовательских процедурах.
• Удлинение скорректированного интервала QT по методу Фридериции (QTcF) в покое, где средний интервал QTcF составляет > 450 миллисекунд (мс) для мужчин и > 470 мс для женщин на основе трех повторов ЭКГ.
• Беременные или кормящие грудью.
• Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению Исследователя, могут помешать участию участника в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
• Предварительное лечение ингибитором MDM2.