Badanie Fazy 1 z wielokrotnymi rosnącymi dawkami milademetanu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub chłoniakami

Kryteria przyjęcia:

Kohorty zwiększania dawki (część 1)

• Ma udokumentowany histologicznie lub cytologicznie zaawansowany guz lity lub chłoniaka, który uległ nawrotowi lub jest oporny na standardowe leczenie lub dla którego standardowe leczenie nie jest dostępne.

  • Uczestnicy z czerniakiem, którzy nie kwalifikują się do otrzymania lub odmówili leczenia ipilimumabem lub którzy są oporni lub nie tolerują ipilimumabu, mogą się zarejestrować.
  • Uczestnicy z niektórymi typami nowotworów, takimi jak te z dużą częstością amplifikacji lub nadekspresji MDM2 (np. dobrze zróżnicowany [WD]/odróżnicowany [DD] tłuszczakomięsak) mogą być preferencyjnie włączeni do części 1.

Kohorta zwiększania dawki (część 2)

• Ma udokumentowany histologicznie lub cytologicznie zaawansowany czerniak lub rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL), z mierzalną chorobą, która jest oporna na standardowe leczenie lub dla której standardowe leczenie nie jest dostępne.

  • Uczestnicy z czerniakiem, którzy nie kwalifikują się do otrzymania lub odmówili leczenia ipilimumabem lub którzy są oporni lub nie tolerują ipilimumabu, mogą się zarejestrować.
  • Uczestnicy z DLBCL, którzy odnieśli porażkę, zostali uznani za niekwalifikujących się lub odmówili autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, mogą się zarejestrować.
• Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat.
• Ma status sprawności 0-1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

• Ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego, zdefiniowaną jako:

  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l.
• Ma odpowiednią czynność nerek, zdefiniowaną jako klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, obliczony przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta ([{140 - wiek w latach} × {rzeczywista masa ciała w kg}] podzielone przez [{72 × kreatynina w surowicy w mg/dl} pomnożyć przez 0,85 w przypadku kobiet]), LUB kreatynina ≤ 1,5 x GGN.

• Ma odpowiednią czynność wątroby, zdefiniowaną jako:

  • Poziomy AST/ALT ≤ 3 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤ 5 x GGN)
  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN.
• Ma odpowiednią funkcję krzepnięcia krwi, zdefiniowaną jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN.
• Uczestnik powinien być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę, przestrzegać protokołu wizyt i procedur, być w stanie przyjmować leki doustne i nie mieć żadnej czynnej infekcji ani chorób współistniejących, które mogłyby zakłócać terapię.
• Uczestnik (mężczyzna i kobieta) w wieku rozrodczym/rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze lub unikać współżycia podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik musi być w pełni poinformowany o swojej chorobie i badawczym charakterze protokołu badania (w tym o przewidywalnym ryzyku i możliwych skutkach ubocznych) oraz musi podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB [Institutional Review Board] formularz świadomej zgody [ICF] (w tym przenośność ubezpieczenia zdrowotnego i upoważnienie wynikające z ustawy o odpowiedzialności, jeśli dotyczy) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub testów specyficznych dla badania.
• Jest chętny do dostarczenia i jest potwierdzona dostępność wcześniej istniejących diagnostycznych lub usuniętych próbek guza, takich jak skrawki zatapiane w parafinie. Zapewnienie świeżej biopsji guza jest opcjonalne dla uczestników kohort zwiększania dawki.
• Jest chętny do poddania się genotypowaniu guza pod kątem mutacji, insercji lub delecji TP53 podczas badań przesiewowych. Zaleca się potwierdzenie braku mutacji TP53 przed podaniem dawki milademetanu, ale nie jest to wymagane.
• Jest gotów dostarczyć dodatkowe zarchiwizowane próbki do kompleksowych analiz genomicznych i/lub proteomicznych, jeśli uczestnik ma częściową/całkowitą odpowiedź na leczenie milademetanem.
• Jest chętny do poddania się biopsji guza przed leczeniem (tylko część 2)

Kryteria wyłączenia:

• Ma guza, który zawiera inaktywującą mutację, insercję lub delecję w genie TP53 określoną wcześniej lub podczas badań przesiewowych.
• Ma historię pierwotnego nowotworu złośliwego ośrodkowego układu nerwowego.
• Ma dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które w opinii Badacza mogą mieć wpływ na wchłanianie milademetanu.
• Ma niekontrolowaną infekcję wymagającą dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych, znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Otrzymał allogeniczny szpik kostny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Ma współistniejące schorzenie, które w opinii Badacza lub Sponsora zwiększa ryzyko toksyczności.
• Ma klinicznie czynne przerzuty do mózgu, określone jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia sterydami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i którzy nie wymagają leczenia steroidami, mogą zostać włączeni do badania, jeśli wyzdrowieli z ostrego toksycznego działania radioterapii. Między zakończeniem radioterapii całego mózgu a włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie (2 tygodnie w przypadku radioterapii stereotaktycznej).
• Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane do poziomu NCI-CTCAE v4, stopnia ≤ 1 lub wartości początkowej. Uczestnicy z przewlekłą toksycznością 2. stopnia mogą się kwalifikować według uznania Badacza i Sponsora (np. neuropatia indukowana chemioterapią 2. stopnia).
• Miał autologiczny przeszczep w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.
• Jest jednocześnie leczony silnym induktorem CYP3A.
• przeszedł systemowe leczenie przeciwnowotworowe, terapię opartą na przeciwciałach, terapię retinoidami lub terapię hormonalną w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem; lub leczenie nitrozomocznikami lub mitomycyną C w ciągu 6 tygodni przed leczeniem badanym lekiem; lub leczenie drobnocząsteczkowymi środkami celowanymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Dozwolone jest wcześniejsze i równoczesne stosowanie hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie modulatorów hormonu uwalniającego gonadotropiny w przypadku raka prostaty oraz stosowanie analogów somatostatyny w przypadku guzów neuroendokrynnych, jeśli taka terapia nie została zmieniona w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Przeszli radioterapię terapeutyczną lub poważną operację w ciągu 4 tygodni przed leczeniem badanym lekiem lub radioterapię paliatywną w ciągu 2 tygodni przed leczeniem badanym lekiem.
• Uczestniczył w terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 3 tygodni przed leczeniem badanym lekiem lub obecnie uczestniczy w innych terapeutycznych procedurach badawczych.
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT metodą Fridericia (QTcF) w spoczynku, gdzie średni odstęp QTcF wynosi > 450 milisekund (ms) u mężczyzn i > 470 ms u kobiet na podstawie trzykrotnego zapisu EKG.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Nadużywanie substancji lub uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii Badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MDM2.