Een fase 1-studie met meerdere oplopende doses van milademetan bij proefpersonen met vergevorderde vaste tumoren of lymfomen

Inclusiecriteria:

Dosisescalatiecohorten (deel 1)

• Heeft een histologisch of cytologisch gedocumenteerde gevorderde solide tumor of lymfoom dat is teruggevallen van of ongevoelig is voor standaardbehandeling, of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is.

  • Deelnemers met melanoom die niet in aanmerking komen voor behandeling met ipilimumab of die een behandeling met ipilimumab hebben geweigerd of die refractair of intolerant zijn voor ipilimumab, kunnen zich inschrijven.
  • Deelnemers met bepaalde tumortypes, zoals die met een hoge prevalentie van MDM2-amplificatie of overexpressie (bijv. goed gedifferentieerde [WD]/gededifferentieerde [DD] liposarcoom) kunnen bij voorkeur worden ingeschreven in Deel 1.

Dosisuitbreidingscohort (deel 2)

• Heeft een histologisch of cytologisch gedocumenteerd gevorderd melanoom of diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), met een meetbare ziekte die ongevoelig is voor standaardbehandeling of waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is.

  • Deelnemers met melanoom die niet in aanmerking komen voor behandeling met ipilimumab of die een behandeling met ipilimumab hebben geweigerd of die refractair of intolerant zijn voor ipilimumab, kunnen zich inschrijven.
  • Deelnemers met DLBCL die gefaald hebben, niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie of een autologe stamceltransplantatie hebben geweigerd, kunnen zich inschrijven.
• Man of vrouw ≥ 18 jaar.
• Heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

• Heeft een adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als:

  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L.
• Heeft een adequate nierfunctie, gedefinieerd als een creatinineklaring ≥ 60 ml/min, zoals berekend met behulp van de aangepaste Cockcroft Gault-vergelijking ([{140 - leeftijd in jaren} × {werkelijk gewicht in kg}] gedeeld door [{72 × serumcreatinine in mg/dL} vermenigvuldig met 0,85 indien vrouwelijk]), OF creatinine ≤ 1,5 x ULN.

• Heeft een adequate leverfunctie, gedefinieerd als:

  • ASAT/ALAT-waarden ≤ 3 x ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN.
• Heeft een adequate bloedstollingsfunctie, gedefinieerd als International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• De deelnemer moet schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven, protocolbezoeken en -procedures kunnen naleven, orale medicatie kunnen nemen en geen actieve infectie of comorbiditeit hebben die de therapie zou kunnen verstoren.
• Deelnemer (mannelijk en vrouwelijk) in de vruchtbare/vruchtbare leeftijd moet ermee instemmen om anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De deelnemer moet volledig op de hoogte zijn van zijn ziekte en het onderzoekskarakter van het onderzoeksprotocol (inclusief voorzienbare risico's en mogelijke bijwerkingen) en moet een door de IRB [Institutional Review Board] goedgekeurd Informed Consent Form [ICF] (inclusief Health Insurance Portability Form) ondertekenen en dateren. en Accountability Act-autorisatie, indien van toepassing) voordat studiespecifieke procedures of tests worden uitgevoerd.
• Is bereid om reeds bestaande diagnostische of gereseceerde tumormonsters, zoals in paraffine ingebedde secties, te verstrekken en er is een bevestigde beschikbaarheid daarvan. Het verstrekken van een biopsie van een nieuwe tumor is optioneel voor deelnemers aan Dose Escalation-cohorten.
• Is bereid om tumorgenotypering te ondergaan voor TP53-mutatie, insertie of deletie bij screening. Bevestiging van de niet-mutante status van TP53 wordt aangemoedigd, maar is niet vereist voorafgaand aan de dosering van milademetan.
• Is bereid om extra gearchiveerde monsters te verstrekken voor uitgebreide genomische en/of proteomische analyses als de deelnemer een gedeeltelijke respons/volledige respons heeft op de behandeling met milademetan.
• Is bereid om voorafgaand aan de behandeling tumorbiopten te ondergaan (alleen deel 2)

Uitsluitingscriteria:

• Heeft een tumor die een inactiverende mutatie, insertie of deletie in het TP53-gen bevat die eerder of bij screening is vastgesteld.
• Heeft een voorgeschiedenis van primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
• Heeft gastro-intestinale aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de absorptie van milademetan kunnen beïnvloeden.
• Heeft een ongecontroleerde infectie waarvoor intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn, een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of een actieve hepatitis B- of C-infectie.
• Heeft een allogene beenmerg- of allogene stamceltransplantatie ondergaan.
• Heeft een bijkomende medische aandoening die het risico op toxiciteit zou verhogen, naar de mening van de onderzoeker of sponsor.
• Heeft klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor behandeling met steroïden of anti-epileptica nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te krijgen. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met steroïden nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moeten minimaal 4 weken zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van de gehele hersenen en de inschrijving voor het onderzoek (2 weken voor stereotactische radiotherapie).
• Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot NCI-CTCAE v4, graad ≤ 1 of baseline. Deelnemers met chronische graad 2 toxiciteit kunnen in aanmerking komen volgens het oordeel van de onderzoeker en sponsor (bijv. graad 2 chemotherapie-geïnduceerde neuropathie).
• Had een autologe transplantatie binnen 3 maanden na het starten van de studiegeneesmiddelbehandeling.
• Gelijktijdig wordt behandeld met een sterke inductor van CYP3A.
• Systemische behandeling gehad met antikankertherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, retinoïdetherapie of hormonale therapie binnen 3 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel; of behandeling met op kleine moleculen gerichte middelen binnen 2 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Eerder en gelijktijdig gebruik van hormoonvervangingstherapie, het gebruik van gonadotropine-releasing hormoonmodulatoren voor prostaatkanker en het gebruik van somatostatine-analogen voor neuro-endocriene tumoren zijn toegestaan ​​als dergelijke therapie niet is gewijzigd binnen 8 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft therapeutische bestraling of een grote operatie ondergaan binnen 4 weken voor de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of palliatieve bestralingstherapie binnen 2 weken voor de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelgenomen aan een therapeutisch klinisch onderzoek binnen 3 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, of huidige deelname aan andere therapeutische onderzoeksprocedures.
• Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval volgens de methode van Fridericia (QTcF) in rust, waarbij het gemiddelde QTcF-interval > 450 milliseconden (ms) is voor mannen en > 470 ms voor vrouwen op basis van drievoudig ECG.
• Zwanger of borstvoeding.
• Drugsmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de deelnemer aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren.
• Voorafgaande behandeling met een MDM2-remmer.