STAT3 抑制剂 WP1066 治疗复发性恶性神经胶质瘤或进行性脑转移性黑色素瘤患者

纳入标准：

• 患者必须有黑色素瘤或复发性/进展性恶性神经胶质瘤（胶质母细胞瘤、间变性神经胶质瘤）的组织学证实的进行性脑转移，除手术外，标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 患者必须在大脑中有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以通过脑磁共振成像 (MRI) 在至少一个维度上准确测量 >= 10 mm；大脑的 MRI（有和没有钆增强）将使用标准的 5 毫米切片和 2.5 毫米间距进行，以便与随后的 MRI 扫描进行比较
• 对于恶性神经胶质瘤患者，他们必须在实验性治疗之前接受过标准治疗，包括手术、放疗和一线辅助化疗 (WP1066)；对于有脑转移的黑色素瘤患者，他们之前可能接受过切除术（有进展的放射学证据），接受过伽玛刀放射外科手术（有进展的放射学证据），或者接受过其他全身治疗失败
• Karnofsky 性能量表得分 >= 60%
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.6
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 凝血酶原时间 (PT)/部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5 x 正常机构标准
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 黑色素瘤患者必须不能耐受或患有经批准的疗法难以治愈的疾病，例如用于 BRAF 阳性转移性黑色素瘤的 BRAF 或 MEK 抑制剂和/或用于转移性黑色素瘤的抗 PD1 或抗 CTLA-4 检查点阻断
• 愿意并能够忍受对比剂脑部 MRI
• 癫痫发作稳定的患者（例如，无癫痫发作 >= 14 天，并且在开始治疗后 14 天内不需要升级或添加抗癫痫药物）将符合资格
• 符合手术扩展队列条件的患者由临床团队确定，他们独立决定患者将从非紧急姑息性手术切除中受益（即他们不是伽玛刀或其他类型标准疗法的候选人）

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类药物为 6 周）接受过化学疗法或放射疗法的患者，或因 4 周以上之前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者；生物制剂、免疫调节剂和靶向治疗方法需要 2 周的清除期
• 正在接受任何其他研究药物的患者需要 4 周的清除期；任何时候接受过细胞或基因治疗的患者都不符合资格
• 归因于与 WP1066 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• WP1066 的酶代谢谱未知；正在接受与细胞色素 P450 (CYP450) 酶显着相互作用的药物的患者不符合资格；但是，如果他们改用具有 2 周清除期的其他药物，他们将符合条件；如果患者在计划的第一个研究治疗日的 7 天内暴露于主要为细胞色素 P450、家族 2、亚家族 D、多肽 6 (CYP2D6)、细胞色素 P450、家族 2、亚家族 C、多肽 9 的药物，也被排除在外（ 2C9)或细胞色素P450，家族2，亚家族C，多肽19(2C19)底物，强抑制剂或诱导剂，以及治疗范围窄的细胞色素P450，家族3，亚家族A，多肽4(CYP3A4)的敏感底物；需要增加皮质类固醇剂量的患者将被排除在外，但接受稳定或减少剂量至少一周的患者将符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 单个病灶最大直径不能大于3cm；中线偏移不得超过 5 毫米或脑积水
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 WP1066 可能具有致畸作用或具有堕胎作用；如果母亲接受 WP0166 治疗，则应停止母乳喂养；有生育能力的女性受试者应愿意在研究开始前、研究期间以及最后一次研究药物给药后 2 个月内使用 2 种节育方法，或者进行手术绝育；有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 WP1066 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与 WP1066 发生药代动力学相互作用
• 已接受贝伐珠单抗、Gliadel 或正在接受 Optune 积极治疗的患者不符合条件
• 使用 WP1066 进一步出血的可能性尚不清楚；此外，由于脑黑色素瘤转移通常会出血，因此在这种情况下可能不恰当地将毒性归​​因于 WP1066；主要研究者 (PI) 可酌情决定是否招募有少量无症状脑出血的患者，但有症状性出血的患者将被排除在外
• 癫痫发作不受控制或癫痫发作需要升级或添加抗癫痫药物的患者将被排除在外
• 由于次要目标之一是基于肿瘤放射学体积分析的 PFS，因此存在弥漫性软脑膜疾病将是该研究的排除标准；这是继发于在这种情况下测量肿瘤负荷程度的不足以及这些患者的预后非常差
• WP1066 的心脏毒性未知；因此，基线时校正 QT (QTc) 间期 > 450 ms 的患者将被排除在外；避免同时使用延长 QT 间期的药物
• 将排除同步替莫唑胺放疗完成后 12 周内的恶性神经胶质瘤患者
• 有大面积或有症状脑转移且需要神经外科手术切除的黑色素瘤患者将不符合本试验的资格