Inhibitor STAT3 WP1066 w leczeniu pacjentów z nawracającym glejakiem złośliwym lub postępującym przerzutowym czerniakiem mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie postępujące przerzuty do mózgu z czerniaka lub nawracającego/postępującego glejaka złośliwego (glejak wielopostaciowy, glejak anaplastyczny), w przypadku których standardowe środki lecznicze lub paliatywne, z wyjątkiem operacji, nie istnieją lub są już nieskuteczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w mózgu, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze >= 10 mm za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu; MRI mózgu (z i bez wzmocnienia gadolinem) należy wykonać przy użyciu standardowych 5-milimetrowych przekrojów w odstępach 2,5-mm w celu porównania z kolejnymi skanami MRI
• W przypadku pacjentów z glejakiem złośliwym, przed leczeniem eksperymentalnym muszą oni przejść standardowe leczenie obejmujące operację, radioterapię i uzupełniającą chemioterapię pierwszego rzutu (WP1066); w przypadku pacjentów z czerniakiem z przerzutami do mózgu, mogli oni być wcześniej poddani resekcji (z radiograficznymi dowodami progresji), poddani radiochirurgii z użyciem noża gamma (z radiograficznymi dowodami progresji) lub byli leczeni innymi systemowymi terapiami, które zawiodły
• Wynik skali wydajności Karnofsky'ego >= 60%
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,6
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5 x normalny standard instytucjonalny
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci z czerniakiem muszą wykazywać nietolerancję lub mieć chorobę, która okazała się oporna na zatwierdzone terapie, takie jak inhibitory BRAF lub MEK w przypadku czerniaka z przerzutami BRAF-dodatnim i/lub blokada punktu kontrolnego za pomocą anty-PD1 lub anty-CTLA-4 w przypadku czerniaka z przerzutami
• Chętny i zdolny do tolerowania rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem
• Pacjenci ze stabilnymi napadami padaczkowymi (np. brak napadów przez >= 14 dni i niewymagający eskalacji lub dodania leków przeciwpadaczkowych przez 14 dni od rozpoczęcia leczenia) będą kwalifikowani
• Pacjenci kwalifikujący się do kohorty rozszerzenia chirurgicznego są identyfikowani przez zespół kliniczny, który podjął niezależną decyzję, że pacjent odniesie korzyść z niepilnej paliatywnej resekcji chirurgicznej (tj. nie jest kandydatem do noża gamma ani innego rodzaju standardowej terapii)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; czynniki biologiczne, modulatory odporności i ukierunkowane metody terapeutyczne wymagają 2-tygodniowego okna wymywania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki wymagają 4-tygodniowego okresu wypłukiwania; pacjenci, którzy kiedykolwiek otrzymali terapię komórkową lub genową, nie kwalifikują się
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do WP1066
• Profil metabolizmu enzymatycznego WP1066 jest nieznany; pacjenci, którzy otrzymują leki, które znacząco oddziałują z enzymem (enzymami) cytochromu P450 (CYP450), nie kwalifikują się; jeśli jednak zostaną przestawieni na inne leki z 2-tygodniowym okresem wymywania, będą się kwalifikować; pacjenci są również wykluczani, jeśli byli narażeni w ciągu 7 dni od planowanego pierwszego dnia leczenia w ramach badania na leki zawierające głównie cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina D, polipeptyd 6 (CYP2D6), cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 9 ( 2C9) lub cytochromu P450, rodzina 2, podrodzina C, substraty polipeptydu 19 (2C19), silne inhibitory lub induktory oraz wrażliwe substraty cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4) o wąskim zakresie terapeutycznym; pacjenci wymagający zwiększenia dawki kortykosteroidu zostaną wykluczeni, ale pacjenci otrzymujący stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej tydzień będą kwalifikować się
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Żadna pojedyncza zmiana nie może być większa niż 3 cm w maksymalnej średnicy; nie może występować przesunięcie linii pośrodkowej przekraczające 5 mm ani wodogłowie
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ WP1066 może potencjalnie działać teratogennie lub mieć działanie poronne; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona WP0166; kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji przed rozpoczęciem badania, w trakcie badania i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub być sterylne chirurgicznie; osoby zdolne do zajścia w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania WP1066
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z WP1066
• Pacjenci, którzy otrzymywali bewacizumab, Gliadel lub są w trakcie aktywnej terapii Optune, nie kwalifikują się
• Potencjał dalszego krwotoku po zastosowaniu WP1066 jest nieznany; ponadto, ponieważ czerniak mózgu często daje przerzuty krwotoczne, toksyczność może być niewłaściwie przypisana WP1066 w tym kontekście; włączenie pacjenta z niewielkim, bezobjawowym krwotokiem mózgowym będzie zależało od uznania głównego badacza, ale pacjenci, u których wystąpiły krwotoki objawowe, zostaną wykluczeni
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi lub napadami wymagającymi eskalacji lub dołączenia leków przeciwpadaczkowych zostaną wykluczeni
• Ponieważ jednym z drugorzędnych celów jest PFS w oparciu o radiograficzną analizę wolumetryczną guza, obecność rozlanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych będzie kryterium wykluczenia z tego badania; jest to drugorzędne w stosunku do nieodpowiedniego pomiaru stopnia obciążenia guzem w tym ustawieniu i bardzo złego rokowania u tych pacjentów
• Toksyczność kardiologiczna WP1066 jest nieznana; w związku z tym pacjenci z skorygowanym odstępem QT (QTc) > 450 ms na linii podstawowej zostaną wykluczeni; unika się jednoczesnego stosowania leków wydłużających odstęp QT
• Pacjenci z glejakiem złośliwym w ciągu 12 tygodni od zakończenia równoczesnej radioterapii temozolomidem zostaną wykluczeni
• Pacjenci z czerniakiem z dużymi lub objawowymi przerzutami do mózgu, u których wskazane jest usunięcie neurochirurgiczne, nie będą kwalifikować się do tego badania