Ингибитор STAT3 WP1066 в лечении пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой или прогрессирующей метастатической меланомой в головной мозг

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные прогрессирующие метастазы в головной мозг меланомы или рецидивирующей/прогрессирующей злокачественной глиомы (глиобластома, анапластическая глиома), для которых стандартные лечебные или паллиативные меры, за исключением хирургического вмешательства, не существуют или уже не эффективны.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание головного мозга, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении как >= 10 мм с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ); МРТ головного мозга (с усилением гадолинием и без него) выполняется с использованием стандартных 5-мм срезов с интервалом 2,5 мм для сравнения с последующими МРТ-сканами.
• В случае пациентов со злокачественной глиомой они должны были ранее пройти стандартное лечение, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и адъювантную химиотерапию первой линии до начала экспериментального лечения (WP1066); в случае пациентов с меланомой с метастазами в головной мозг, они, возможно, ранее подвергались резекции (с рентгенологическими признаками прогрессирования), подвергались радиохирургии гамма-ножом (с рентгенологическими признаками прогрессирования) или получали другие системные методы лечения, которые оказались неэффективными.
• Оценка по шкале Карновского >= 60%
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,6
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x нормальный институциональный стандарт
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты с меланомой должны иметь непереносимость или иметь заболевание, доказавшее свою невосприимчивость к утвержденным методам лечения, таким как ингибиторы BRAF или MEK, для BRAF-положительной метастатической меланомы и/или блокада контрольных точек либо анти-PD1, либо анти-CTLA-4 для метастатической меланомы.
• Желание и способность переносить МРТ головного мозга с контрастом
• Пациенты со стабильными припадками (например, отсутствие припадков в течение >= 14 дней и не требующие эскалации или добавления противоэпилептических препаратов в течение 14 дней от начала лечения) будут иметь право на участие.
• Пациенты, подходящие для хирургической расширенной когорты, определяются клинической бригадой, которая приняла независимое решение о том, что пациент получит пользу от неэкстренной паллиативной хирургической резекции (т. е. они не являются кандидатами на гамма-нож или другой тип стандартной терапии).

Критерий исключения:

• Пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины) до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого; биологические агенты, иммуномодуляторы и таргетные терапевтические подходы требуют 2-недельного окна вымывания
• Пациентам, получающим какие-либо другие исследуемые препараты, требуется 4-недельный период вымывания; пациенты, которые когда-либо получали клеточную или генную терапию, не имеют права
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу WP1066.
• Профиль ферментативного метаболизма WP1066 неизвестен; пациенты, получающие препараты, в значительной степени взаимодействующие с ферментом(ами) цитохрома P450 (CYP450), не подходят; однако, если они будут переведены на другие лекарства с 2-недельным окном вымывания, они будут иметь право; пациенты также исключаются, если в течение 7 дней до запланированного первого дня лечения в исследовании они подвергались воздействию препаратов, которые преимущественно представляют собой цитохром P450, семейство 2, подсемейство D, полипептид 6 (CYP2D6), цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 9 ( 2C9) или цитохрома P450, семейство 2, подсемейство C, субстраты полипептида 19 (2C19), сильные ингибиторы или индукторы и чувствительные субстраты цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4 (CYP3A4) с узким терапевтическим диапазоном; пациенты, которым требуется увеличение дозы кортикостероидов, будут исключены, но пациенты, получающие стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум одной недели, будут иметь право на участие.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Максимальный диаметр отдельного очага не может превышать 3 см; не может быть смещения срединной линии более чем на 5 мм или гидроцефалии
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку WP1066 потенциально может быть тератогенным или иметь абортивные эффекты; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится WP0166; субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью до включения в исследование, во время исследования и в течение 2 месяцев после последней дозы исследуемого препарата или быть хирургически стерильными; субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения WP1066.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с WP1066.
• Пациенты, получавшие бевацизумаб, глиадел или находящиеся на активной терапии препаратом Optune, не подходят.
• Возможность дальнейшего кровотечения при использовании WP1066 неизвестна; кроме того, поскольку метастазы меланомы в головной мозг обычно кровоизлияют, токсичность может быть неуместно приписана WP1066 в этих условиях; по усмотрению главного исследователя (ИП) будет включаться пациент с небольшим бессимптомным кровоизлиянием в мозг, но пациенты, у которых были симптоматические кровоизлияния, будут исключены
• Пациенты с неконтролируемыми припадками или припадками, требующими эскалации или добавления противоэпилептических препаратов, будут исключены.
• Поскольку одной из второстепенных целей является ВБП на основе рентгенографического объемного анализа опухоли, наличие диффузного лептоменингеального заболевания будет критерием исключения для этого исследования; это вторично по отношению к неадекватности измерения степени опухолевого бремени в этих условиях и очень плохому прогнозу для этих пациентов.
• Сердечная токсичность WP1066 неизвестна; таким образом, пациенты со скорректированным интервалом QT (QTc) > 450 мс на исходном уровне будут исключены; следует избегать одновременного применения препаратов, удлиняющих интервал QT.
• Пациенты со злокачественной глиомой в течение 12 недель после завершения одновременного облучения темозоломидом будут исключены.
• Пациенты с меланомой с большими или симптоматическими метастазами в головной мозг, которым показано нейрохирургическое удаление, не будут допущены к участию в этом исследовании.