STAT3-hämmare WP1066 vid behandling av patienter med återkommande malignt gliom eller progressivt metastaserande melanom i hjärnan

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftade progressiva hjärnmetastaser från melanom eller återkommande/progressivt malignt gliom (glioblastom, anaplastiskt gliom), för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder, med undantag för kirurgi, inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter måste ha mätbar sjukdom i hjärnan, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension som >= 10 mm genom magnetisk resonanstomografi (MRT); MRT av hjärnan (med och utan gadoliniumförstärkning) ska utföras med standard 5 mm skivor med 2,5 mm mellanrum för jämförelse med efterföljande MRT-skanningar
• När det gäller patienter med maligna gliom måste de tidigare ha genomgått standardbehandling inklusive kirurgi, strålning och första linjens adjuvant kemoterapi före den experimentella behandlingen (WP1066); när det gäller melanompatienter med hjärnmetastaser kan de tidigare ha genomgått en resektion (med röntgenbevis på progression), ha genomgått strålkirurgi med gammakniv (med röntgenbevis på progression) eller ha behandlats med andra systemiska behandlingar som misslyckats
• Karnofsky prestationsskala poäng >= 60 %
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,6
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x normal institutionell standard
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Melanompatienter måste vara intoleranta mot eller ha sjukdom som har visat sig vara motståndskraftig mot godkända terapier såsom BRAF- eller MEK-hämmare för BRAF-positivt metastaserande melanom och/eller checkpointblockad med antingen anti-PD1 eller anti-CTLA-4 för metastaserande melanom
• Vill och kan tolerera hjärn-MRT med kontrast
• Patienter med stabila anfall (t.ex. inga anfall på >= 14 dagar och som inte kräver eskalering eller tillägg av antiepileptika under 14 dagar efter att behandlingen påbörjats) kommer att vara berättigade
• Patienter som är kvalificerade för den kirurgiska expansionskohorten identifieras av det kliniska teamet som har fattat det oberoende beslutet att patienten skulle dra nytta av icke-emergent palliativ kirurgisk resektion (dvs. de är inte en kandidat för gammakniv eller annan typ av standardterapi)

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare; biologiska medel, immunmodulatorer och riktade terapeutiska tillvägagångssätt kräver ett 2-veckors tvättfönster
• Patienter som får andra undersökningsmedel kräver en 4 veckors tvättperiod; patienter som har fått cell- eller genterapi vid något tillfälle är inte berättigade
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som WP1066
• Den enzymatiska metabolismprofilen för WP1066 är okänd; patienter som får läkemedel som signifikant interagerar med cytokrom P450 (CYP450) enzym(er) är inte berättigade; men om de byts till andra mediciner med en 2-veckors tvättperiod kommer de att vara berättigade; patienter utesluts också om de har exponerats inom 7 dagar efter den planerade första studiebehandlingsdagen för läkemedel som huvudsakligen är cytokrom P450, familj 2, underfamilj D, polypeptid 6 (CYP2D6), cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 9 ( 2C9) eller cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 19 (2C19) substrat, starka inhibitorer eller inducerare och känsliga substrat av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) med smalt terapeutiskt intervall; patienter som behöver eskalering av kortikosteroiddosen kommer att uteslutas, men patienter som får en stabil eller minskande dos under minst en vecka kommer att vara berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Ingen enskild lesion kan vara större än 3 cm i maximal diameter; det får inte finnas en mittlinjeförskjutning som överstiger 5 mm eller hydrocefalus
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom WP1066 potentiellt kan vara teratogena eller ha abortframkallande effekter; amning ska avbrytas om mamman behandlas med WP0166; kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel innan studiestart, under studien och i 2 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet eller vara kirurgiskt sterila; försökspersoner i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte har varit fria från mens i > 1 år; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av WP1066
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med WP1066
• Patienter som har fått bevacizumab, Gliadel eller är i aktiv behandling med Optune är inte berättigade
• Potentialen för ytterligare blödningar med användning av WP1066 är okänd; Dessutom, eftersom hjärnmelanommetastaser vanligtvis blöder, kan toxicitet på ett olämpligt sätt tillskrivas WP1066 i denna miljö; det kommer att vara på huvudutredarens (PIs) gottfinnande att registrera en patient som har en liten, asymtomatisk hjärnblödning, men patienter som har haft symtomatiska blödningar kommer att uteslutas
• Patienter med okontrollerade anfall eller anfall som kräver eskalering eller tillägg av antiepileptika kommer att uteslutas
• Eftersom ett av de sekundära målen är PFS baserad på radiografisk volymetrisk analys av tumören, kommer närvaron av diffus leptomeningeal sjukdom att vara ett uteslutningskriterium för denna studie; detta är sekundärt till otillräckligheten i att mäta omfattningen av tumörbördan inom denna miljö och den mycket dåliga prognosen för dessa patienter
• Hjärttoxiciteterna för WP1066 är okända; sålunda kommer patienter som har ett korrigerat QT (QTc)-intervall > 450 ms vid baslinjen att exkluderas; Samtidig användning av medel som förlänger QT-intervallet kommer att undvikas
• Patienter med maligna gliom inom 12 veckor efter avslutad strålning samtidigt med temozolomid kommer att uteslutas
• Melanompatienter med stora eller symtomatiska hjärnmetastaser och hos vilka neurokirurgiskt avlägsnande är indicerat kommer inte att vara berättigade till denna studie