STAT3-hemmer WP1066 i behandling av pasienter med tilbakevendende malignt gliom eller progressivt metastatisk melanom i hjernen

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftede progressive hjernemetastaser fra melanom eller tilbakevendende/progressivt malignt gliom (glioblastom, anaplastisk gliom), for hvilke standard kurative eller palliative tiltak, med unntak av kirurgi, ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive
• Pasienter må ha målbar sykdom i hjernen, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon som >= 10 mm ved magnetisk resonansavbildning av hjernen (MRI); MR av hjernen (med og uten gadoliniumforsterkning) skal utføres ved bruk av standard 5 mm skiver med 2,5 mm avstand for sammenligning med påfølgende MR-skanninger
• Når det gjelder maligne gliompasienter, må de tidligere ha gjennomgått standardbehandling inkludert kirurgi, stråling og førstelinjeadjuvant kjemoterapi før den eksperimentelle behandlingen (WP1066); når det gjelder melanompasienter med hjernemetastase, kan de tidligere ha gjennomgått en reseksjon (med radiografisk bevis på progresjon), ha gjennomgått gammakniv-strålekirurgi (med radiografisk bevis på progresjon), eller ha blitt behandlet med andre systemiske terapier som mislyktes
• Karnofsky ytelsesskala poengsum >= 60 %
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,6
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 x normal institusjonsstandard
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Melanompasienter må være intolerante overfor, eller ha sykdom som har vist seg å være motstandsdyktige mot godkjente terapier som BRAF- eller MEK-hemmere for BRAF-positivt metastatisk melanom og/eller sjekkpunktblokade med enten anti-PD1 eller anti-CTLA-4 for metastatisk melanom
• Villig og i stand til å tolerere hjerne MR med kontrast
• Pasienter med stabile anfall (f.eks. ingen anfall i >= 14 dager og som ikke krever opptrapping eller tillegg av antiepileptika i 14 dager fra behandlingsstart) vil være kvalifisert
• Pasienter som er kvalifisert for den kirurgiske ekspansjonskohorten blir identifisert av det kliniske teamet som har tatt den uavhengige avgjørelsen om at pasienten vil ha nytte av ikke-emergent palliativ kirurgisk reseksjon (dvs. de er ikke en kandidat for gammakniv eller annen type standardbehandling)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere; biologiske midler, immunmodulatorer og målrettede terapeutiske tilnærminger krever et 2-ukers utvaskingsvindu
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler krever en utvaskingsperiode på 4 uker; pasienter som har mottatt cellulær eller genterapi på noe tidspunkt er ikke kvalifisert
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som WP1066
• Den enzymatiske metabolismeprofilen til WP1066 er ukjent; pasienter som får legemidler som signifikant interagerer med cytokrom P450 (CYP450) enzym(er) er ikke kvalifisert; men hvis de byttes til andre medisiner med et 2-ukers utvaskingsvindu, vil de være kvalifisert; Pasienter er også ekskludert hvis de har blitt eksponert innen 7 dager etter planlagt første studiebehandlingsdag for medisiner som hovedsakelig er cytokrom P450, familie 2, underfamilie D, polypeptid 6 (CYP2D6), cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 ( 2C9) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 19 (2C19) substrater, sterke inhibitorer eller induktorer, og sensitive substrater av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) med smalt terapeutisk område; Pasienter som trenger eskalering av kortikosteroiddosen vil bli ekskludert, men pasienter som får en stabil eller reduserende dose i minst én uke vil være kvalifisert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Ingen enkelt lesjon kan være større enn 3 cm i maksimal diameter; det kan ikke være midtlinjeforskyvning som overstiger 5 mm eller hydrocephalus
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi WP1066 potensielt kan være teratogent eller ha abortfremkallende effekter; amming bør avbrytes hvis mor behandles med WP0166; kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder før studiestart, under studien og i 2 måneder etter siste dose av studiemedikamentet eller være kirurgisk sterile; personer i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført WP1066-administrasjon
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter som får antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med WP1066
• Pasienter som har fått bevacizumab, Gliadel eller er i aktiv behandling med Optune er ikke kvalifisert
• Potensialet for ytterligere blødninger ved bruk av WP1066 er ukjent; Videre, fordi hjernemelanommetastaser ofte bløder, kan toksisitet tilskrives WP1066 upassende i denne innstillingen; det vil være etter hovedetterforskerens (PIs) skjønn å registrere en pasient som har en liten, asymptomatisk hjerneblødning, men pasienter som har hatt symptomatiske blødninger vil bli ekskludert
• Pasienter med ukontrollerte anfall eller anfall som krever opptrapping eller tillegg av antiepileptika vil bli ekskludert
• Fordi et av de sekundære målene er PFS basert på radiografisk volumetrisk analyse av svulsten, vil tilstedeværelsen av diffus leptomeningeal sykdom være et eksklusjonskriterium for denne studien; dette er sekundært til utilstrekkelighet med å måle omfanget av svulstbelastningen i denne settingen og den svært dårlige prognosen for disse pasientene
• Hjertetoksisiteten til WP1066 er ukjent; derfor vil pasienter som har et korrigert QT (QTc) intervall > 450 ms ved baseline bli ekskludert; Samtidig bruk av midler som forlenger QT-intervallet vil unngås
• Pasienter med ondartet gliom innen 12 uker etter fullføring av stråling samtidig med temozolomid vil bli ekskludert
• Melanompasienter med stor eller symptomatisk hjernemetastase, og hvor nevrokirurgisk fjerning er indisert, vil ikke være kvalifisert for denne studien