Inibitore STAT3 WP1066 nel trattamento di pazienti con glioma maligno ricorrente o melanoma metastatico progressivo nel cervello

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere metastasi cerebrali progressive confermate istologicamente da melanoma o glioma maligno ricorrente/progressivo (glioblastoma, glioma anaplastico), per i quali le misure curative o palliative standard, ad eccezione della chirurgia, non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti devono avere una malattia misurabile nel cervello, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione come >= 10 mm mediante risonanza magnetica cerebrale (MRI); La risonanza magnetica del cervello (con e senza potenziamento del gadolinio) deve essere eseguita utilizzando sezioni standard di 5 mm con una spaziatura di 2,5 mm per il confronto con le successive scansioni MRI
• Nel caso di pazienti affetti da glioma maligno, devono essere stati precedentemente sottoposti a trattamento standard di cura tra cui chirurgia, radioterapia e chemioterapia adiuvante di prima linea prima del trattamento sperimentale (WP1066); nel caso di pazienti con melanoma con metastasi cerebrali, possono essere stati precedentemente sottoposti a resezione (con evidenza radiografica di progressione), essere stati sottoposti a radiochirurgia gamma knife (con evidenza radiografica di progressione) o essere stati trattati con altre terapie sistemiche che hanno fallito
• Punteggio della scala delle prestazioni Karnofsky >= 60%
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,6
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 x normale standard istituzionale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con melanoma devono essere intolleranti o avere una malattia che si è dimostrata refrattaria alle terapie approvate come gli inibitori BRAF o MEK per il melanoma metastatico BRAF-positivo e/o il blocco del checkpoint con anti-PD1 o anti-CTLA-4 per il melanoma metastatico
• Disposto e in grado di tollerare la risonanza magnetica cerebrale con contrasto
• Saranno ammissibili i pazienti con crisi epilettiche stabili (ad esempio, nessuna crisi per >= 14 giorni e che non richiedono un'escalation o l'aggiunta di farmaci antiepilettici per 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• I pazienti idonei per la coorte di espansione chirurgica sono identificati dal team clinico che ha preso la decisione indipendente che il paziente trarrebbe beneficio dalla resezione chirurgica palliativa non emergente (ovvero non sono candidati per gamma knife o altro tipo di terapia standard)

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane (6 settimane per le nitrosouree) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; agenti biologici, immunomodulatori e approcci terapeutici mirati richiedono una finestra di washout di 2 settimane
• I pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali richiedono un periodo di sospensione di 4 settimane; i pazienti che hanno ricevuto terapia cellulare o genica in qualsiasi momento non sono ammissibili
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a WP1066
• Il profilo del metabolismo enzimatico di WP1066 è sconosciuto; i pazienti che stanno ricevendo farmaci che interagiscono in modo significativo con l'enzima(i) del citocromo P450 (CYP450) non sono idonei; tuttavia, se passano ad altri farmaci con una finestra di sospensione di 2 settimane, saranno idonei; i pazienti sono inoltre esclusi se sono stati esposti entro 7 giorni dal primo giorno di trattamento dello studio pianificato a farmaci che sono prevalentemente citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia D, polipeptide 6 (CYP2D6), citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 ( 2C9) o substrati del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 19 (2C19), forti inibitori o induttori e substrati sensibili del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) con range terapeutico ristretto; saranno esclusi i pazienti che richiedono un aumento della dose di corticosteroidi, ma saranno idonei i pazienti che ricevono una dose stabile o decrescente per almeno una settimana
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Nessuna singola lesione può avere un diametro massimo superiore a 3 cm; potrebbe non esserci uno spostamento della linea mediana superiore a 5 mm o idrocefalo
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché WP1066 potrebbe essere potenzialmente teratogeno o avere effetti abortivi; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con WP0166; i soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite prima dell'ingresso nello studio, durante lo studio e per 2 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o essere chirurgicamente sterili; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di WP1066
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con WP1066
• I pazienti che hanno ricevuto bevacizumab, Gliadel o sono in terapia attiva con Optune non sono idonei
• Il potenziale per ulteriori emorragie con l'uso di WP1066 è sconosciuto; inoltre, poiché il melanoma cerebrale metastasi comunemente emorragia, la tossicità può essere attribuita in modo inappropriato a WP1066 in questa impostazione; sarà a discrezione del ricercatore principale (PI) arruolare un paziente che ha una piccola emorragia cerebrale asintomatica, ma i pazienti che hanno avuto emorragie sintomatiche saranno esclusi
• Saranno esclusi i pazienti con convulsioni incontrollate o convulsioni che richiedono un'escalation o l'aggiunta di farmaci antiepilettici
• Poiché uno degli obiettivi secondari è la PFS basata sull'analisi volumetrica radiografica del tumore, la presenza di malattia leptomeningea diffusa sarà un criterio di esclusione per questo studio; ciò è secondario all'inadeguatezza della misurazione dell'entità del carico tumorale all'interno di questo contesto e alla prognosi molto sfavorevole di questi pazienti
• Le tossicità cardiache di WP1066 sono sconosciute; pertanto, saranno esclusi i pazienti che hanno un intervallo QT corretto (QTc) > 450 ms al basale; sarà evitato l'uso concomitante di agenti che prolungano l'intervallo QT
• Saranno esclusi i pazienti con glioma maligno entro 12 settimane dal completamento della terapia concomitante con temozolomide
• I pazienti con melanoma con metastasi cerebrali estese o sintomatiche e nei quali è indicata la rimozione neurochirurgica non saranno idonei per questo studio