Inhibiteur STAT3 WP1066 dans le traitement des patients atteints de gliome malin récurrent ou de mélanome métastatique progressif dans le cerveau

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir des métastases cérébrales évolutives histologiquement confirmées de mélanome ou de gliome malin récurrent/progressif (glioblastome, gliome anaplasique), pour lesquels les mesures curatives ou palliatives standard, à l'exception de la chirurgie, n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable dans le cerveau, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension >= 10 mm par imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) ; L'IRM du cerveau (avec et sans injection de gadolinium) doit être réalisée à l'aide de coupes standard de 5 mm avec un espacement de 2,5 mm pour comparaison avec les IRM suivantes
• Dans le cas des patients atteints de gliome malin, ils doivent avoir déjà suivi un traitement standard comprenant une intervention chirurgicale, une radiothérapie et une chimiothérapie adjuvante de première ligne avant le traitement expérimental (WP1066) ; dans le cas de patients atteints de mélanome présentant des métastases cérébrales, ils peuvent avoir déjà subi une résection (avec des signes radiographiques de progression), avoir subi une radiochirurgie gamma knife (avec des signes radiographiques de progression) ou avoir été traités avec d'autres thérapies systémiques qui ont échoué
• Score de l'échelle de performance de Karnofsky >= 60 %
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,6
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x norme institutionnelle normale
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients atteints de mélanome doivent être intolérants ou avoir une maladie qui s'est avérée réfractaire aux thérapies approuvées telles que les inhibiteurs de BRAF ou MEK pour le mélanome métastatique BRAF-positif et/ou le blocage des points de contrôle avec anti-PD1 ou anti-CTLA-4 pour le mélanome métastatique
• Volonté et capable de tolérer les IRM cérébrales avec contraste
• Les patients présentant des crises stables (par exemple, aucune crise pendant >= 14 jours et ne nécessitant pas d'escalade ou d'ajout de médicaments antiépileptiques pendant 14 jours à compter du début du traitement) seront éligibles
• Les patients éligibles pour la cohorte d'expansion chirurgicale sont identifiés par l'équipe clinique qui a pris la décision indépendante que le patient bénéficierait d'une résection chirurgicale palliative non urgente (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas candidats au couteau gamma ou à un autre type de traitement standard)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt ; les agents biologiques, les modulateurs immunitaires et les approches thérapeutiques ciblées nécessitent une fenêtre de sevrage de 2 semaines
• Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ont besoin d'une période de sevrage de 4 semaines ; les patients qui ont reçu une thérapie cellulaire ou génique à tout moment ne sont pas éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à WP1066
• Le profil du métabolisme enzymatique de WP1066 est inconnu ; les patients qui reçoivent des médicaments qui interagissent de manière significative avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP450) ne sont pas éligibles ; cependant, s'ils sont remplacés par d'autres médicaments avec une fenêtre d'élimination de 2 semaines, ils seront éligibles ; les patients sont également exclus s'ils ont été exposés dans les 7 jours suivant le premier jour de traitement prévu à l'étude à des médicaments qui sont principalement le cytochrome P450, famille 2, sous-famille D, polypeptide 6 (CYP2D6), cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 9 ( 2C9) ou du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, substrats du polypeptide 19 (2C19), inhibiteurs ou inducteurs puissants, et substrats sensibles du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) à marge thérapeutique étroite ; les patients nécessitant une augmentation de la dose de corticostéroïdes seront exclus, mais les patients recevant une dose stable ou décroissante pendant au moins une semaine seront éligibles
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Aucune lésion unique ne peut dépasser 3 cm de diamètre maximal; il ne doit pas y avoir de déplacement de la ligne médiane supérieur à 5 mm ou d'hydrocéphalie
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le WP1066 pourrait potentiellement être tératogène ou avoir des effets abortifs ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec WP0166 ; les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception avant l'entrée à l'étude, pendant l'étude et pendant 2 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ou être stériles chirurgicalement ; les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du WP1066
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) recevant une thérapie antirétrovirale combinée ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le WP1066
• Les patients qui ont reçu du bevacizumab, du Gliadel ou qui suivent un traitement actif avec Optune ne sont pas éligibles
• Le potentiel d'hémorragie supplémentaire avec l'utilisation de WP1066 est inconnu ; en outre, étant donné que les métastases du mélanome cérébral entraînent souvent une hémorragie, la toxicité peut être attribuée de manière inappropriée au WP1066 dans ce contexte ; il sera à la discrétion de l'investigateur principal (PI) d'inscrire un patient qui a une petite hémorragie cérébrale asymptomatique, mais les patients qui ont eu des hémorragies symptomatiques seront exclus
• Les patients présentant des crises incontrôlées ou nécessitant une escalade ou l'ajout de médicaments antiépileptiques seront exclus
• Parce que l'un des objectifs secondaires est la SSP basée sur l'analyse volumétrique radiographique de la tumeur, la présence d'une maladie leptoméningée diffuse sera un critère d'exclusion pour cette étude ; cela est secondaire à l'insuffisance de mesure de l'étendue de la charge tumorale dans ce contexte et au très mauvais pronostic de ces patients
• Les toxicités cardiaques du WP1066 sont inconnues ; ainsi, les patients qui ont un intervalle QT corrigé (QTc) > 450 ms à la ligne de base seront exclus ; l'utilisation concomitante d'agents qui allongent l'intervalle QT sera évitée
• Les patients atteints de gliome malin dans les 12 semaines suivant la fin de la radiothérapie concomitante au témozolomide seront exclus
• Les patients atteints de mélanome présentant des métastases cérébrales importantes ou symptomatiques et chez qui l'ablation neurochirurgicale est indiquée ne seront pas éligibles pour cet essai