Inhibitor STAT3 WP1066 v léčbě pacientů s recidivujícím maligním gliomem nebo progresivním metastatickým melanomem v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzené progresivní mozkové metastázy z melanomu nebo recidivujícího/progresivního maligního gliomu (glioblastom, anaplastický gliom), u kterých standardní kurativní nebo paliativní opatření s výjimkou chirurgického zákroku neexistují nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění mozku, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru jako >= 10 mm pomocí zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI); MRI mozku (s a bez vylepšení gadolinia) se provádí pomocí standardních 5 mm řezů s rozestupem 2,5 mm pro srovnání s následnými skeny MRI
• V případě pacientů s maligním gliomem musí před experimentální léčbou podstoupit standardní léčbu včetně chirurgického zákroku, ozařování a adjuvantní chemoterapie první linie (WP1066); v případě pacientů s melanomem s metastázami v mozku mohli dříve podstoupit resekci (s rentgenovým průkazem progrese), podstoupili radiochirurgii gama nožem (s rentgenovým průkazem progrese) nebo byli léčeni jinou systémovou terapií, která selhala
• Skóre na stupnici výkonu podle Karnofsky >= 60 %
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,6
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x normální ústavní standard
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti s melanomem musí netolerovat nebo mít onemocnění, které prokázalo odolnost vůči schváleným terapiím, jako jsou inhibitory BRAF nebo MEK pro BRAF-pozitivní metastatický melanom a/nebo blokádu kontrolního bodu buď anti-PD1 nebo anti-CTLA-4 pro metastatický melanom
• Ochotný a schopný tolerovat MRI mozku s kontrastem
• Pacienti se stabilními záchvaty (např. žádné záchvaty po dobu >= 14 dnů a nevyžadující eskalaci nebo přidání antiepileptik po dobu 14 dnů od zahájení léčby) budou způsobilí
• Pacienti, kteří jsou způsobilí pro kohortu chirurgické expanze, jsou identifikováni klinickým týmem, který učinil nezávislé rozhodnutí, že pro pacienta bude přínosná neemergentní paliativní chirurgická resekce (tj. nejsou kandidátem na gama nůž nebo jiný typ standardní terapie).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny; biologické látky, imunitní modulátory a cílené terapeutické přístupy vyžadují 2týdenní vymývací okno
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky, vyžadují 4týdenní vymývací období; pacienti, kteří kdykoli podstoupili buněčnou nebo genovou terapii, nejsou způsobilí
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako WP1066
• Profil enzymatického metabolismu WP1066 není znám; pacienti, kteří dostávají léky, které významně interagují s enzymem (enzymy) cytochromu P450 (CYP450), nejsou způsobilí; pokud však přejdou na jiné léky s 2týdenním obdobím vymývání, budou mít nárok; pacienti jsou také vyloučeni, pokud byli do 7 dnů od plánovaného prvního dne studie vystaveni lékům, které jsou převážně cytochrom P450, rodina 2, podrodina D, polypeptid 6 (CYP2D6), cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 9 ( 2C9) nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, substráty polypeptidu 19 (2C19), silné inhibitory nebo induktory a citlivé substráty cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) s úzkým terapeutickým rozsahem; pacienti vyžadující zvýšení dávky kortikosteroidů budou vyloučeni, ale pacienti, kteří dostávají stabilní nebo klesající dávku po dobu alespoň jednoho týdne, budou způsobilí
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Žádná jednotlivá léze nesmí být větší než 3 cm v maximálním průměru; nesmí dojít k posunu střední čáry přesahujícímu 5 mm nebo hydrocefalu
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože WP1066 by mohl být potenciálně teratogenní nebo mít abortivní účinky; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena WP0166; ženské subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce před vstupem do studie, během studie a po dobu 2 měsíců po poslední dávce studovaného léku nebo být chirurgicky sterilní; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání WP1066
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s WP1066
• Pacienti, kteří dostávali bevacizumab, Gliadel nebo jsou na aktivní léčbě přípravkem Optune, nejsou způsobilí
• Potenciál dalšího krvácení při použití WP1066 není znám; dále, protože metastázy mozkového melanomu běžně krvácejí, toxicita může být v tomto nastavení nevhodně přisuzována WP1066; bude na uvážení hlavního zkoušejícího (PI) zařadit pacienta, který má malé asymptomatické krvácení do mozku, ale pacienti, kteří měli symptomatické krvácení, budou vyloučeni
• Pacienti s nekontrolovanými záchvaty nebo záchvaty vyžadujícími eskalaci nebo přidání antiepileptik budou vyloučeni
• Protože jedním ze sekundárních cílů je PFS na základě radiografické volumetrické analýzy nádoru, bude přítomnost difuzního leptomeningeálního onemocnění vylučovacím kritériem pro tuto studii; to je sekundární kvůli nedostatečnému měření rozsahu nádorové zátěže v tomto prostředí a velmi špatné prognóze těchto pacientů
• Srdeční toxicita WP1066 není známa; tedy pacienti, kteří mají korigovaný QT (QTc) interval > 450 ms na začátku studie, budou vyloučeni; bude se vyhýbat současnému užívání látek, které prodlužují QT interval
• Pacienti s maligním gliomem během 12 týdnů po dokončení ozařování souběžně s temozolomidem budou vyloučeni
• Pacienti s melanomem s velkými nebo symptomatickými metastázami v mozku, u kterých je indikováno neurochirurgické odstranění, nebudou způsobilí pro tuto studii