Inibidor STAT3 WP1066 no tratamento de pacientes com glioma maligno recorrente ou melanoma metastático progressivo no cérebro

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter metástases cerebrais progressivas confirmadas histologicamente de melanoma ou glioma maligno recorrente/progressivo (glioblastoma, glioma anaplásico), para os quais medidas curativas ou paliativas padrão, com exceção da cirurgia, não existem ou não são mais eficazes
• Os pacientes devem ter doença mensurável no cérebro, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como >= 10 mm por ressonância magnética cerebral (MRI); A ressonância magnética do cérebro (com e sem realce de gadolínio) deve ser realizada usando cortes padrão de 5 mm com espaçamento de 2,5 mm para comparação com exames de ressonância magnética subsequentes
• No caso de pacientes com glioma maligno, eles devem ter sido previamente submetidos ao tratamento padrão, incluindo cirurgia, radiação e quimioterapia adjuvante de primeira linha antes do tratamento experimental (WP1066); no caso de pacientes com melanoma com metástase cerebral, eles podem ter sido previamente submetidos a uma ressecção (com evidência radiográfica de progressão), ter sido submetidos a radiocirurgia com faca gama (com evidência radiográfica de progressão) ou foram tratados com outras terapias sistêmicas que falharam
• Pontuação da escala de desempenho de Karnofsky >= 60%
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,6
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x padrão institucional normal
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes com melanoma devem ser intolerantes ou ter doença comprovadamente refratária a terapias aprovadas, como inibidores de BRAF ou MEK para melanoma metastático positivo para BRAF e/ou bloqueio de checkpoint com anti-PD1 ou anti-CTLA-4 para melanoma metastático
• Disposto e capaz de tolerar ressonância magnética cerebral com contraste
• Pacientes com convulsões estáveis ​​(por exemplo, sem convulsões por >= 14 dias e sem necessidade de escalonamento ou adição de drogas antiepilépticas por 14 dias a partir do início do tratamento) serão elegíveis
• Os pacientes elegíveis para a coorte de expansão cirúrgica são identificados pela equipe clínica que tomou a decisão independente de que o paciente se beneficiaria de ressecção cirúrgica paliativa não emergente (ou seja, eles não são candidatos a gamma Knife ou outro tipo de terapia padrão)

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; agentes biológicos, moduladores imunológicos e abordagens terapêuticas direcionadas requerem uma janela de washout de 2 semanas
• Os pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental requerem um período de washout de 4 semanas; pacientes que receberam terapia celular ou genética a qualquer momento não são elegíveis
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao WP1066
• O perfil do metabolismo enzimático de WP1066 é desconhecido; pacientes que estão recebendo medicamentos que interagem significativamente com a(s) enzima(s) do citocromo P450 (CYP450) são inelegíveis; no entanto, se forem trocados por outros medicamentos com uma janela de washout de 2 semanas, eles serão elegíveis; os pacientes também são excluídos se tiverem sido expostos dentro de 7 dias do primeiro dia planejado de tratamento do estudo a medicamentos que são predominantemente citocromo P450, família 2, subfamília D, polipeptídeo 6 (CYP2D6), citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 ( 2C9) ou substratos do citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 19 (2C19), fortes inibidores ou indutores e substratos sensíveis do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) com faixa terapêutica estreita; pacientes que necessitam de escalonamento da dose de corticosteroide serão excluídos, mas pacientes recebendo uma dose estável ou decrescente por pelo menos uma semana serão elegíveis
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Nenhuma lesão isolada pode ter mais de 3 cm de diâmetro máximo; pode não haver desvio da linha média superior a 5 mm ou hidrocefalia
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o WP1066 pode ser potencialmente teratogênico ou ter efeitos abortivos; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com WP0166; mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade antes da entrada no estudo, durante o estudo e por 2 meses após a última dose do medicamento do estudo ou ser cirurgicamente estéreis; as mulheres com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do WP1066
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) recebendo terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com WP1066
• Pacientes que receberam bevacizumabe, Gliadel ou estão em terapia ativa com Optune não são elegíveis
• O potencial de hemorragia adicional com o uso de WP1066 é desconhecido; além disso, como as metástases de melanoma cerebral geralmente apresentam hemorragia, a toxicidade pode ser atribuída inadequadamente a WP1066 neste cenário; ficará a critério do investigador principal (PIs) inscrever um paciente que tenha uma pequena hemorragia cerebral assintomática, mas os pacientes que tiveram hemorragias sintomáticas serão excluídos
• Pacientes com convulsões descontroladas ou convulsões que requerem escalonamento ou adição de drogas antiepilépticas serão excluídos
• Como um dos objetivos secundários é a PFS baseada na análise volumétrica radiográfica do tumor, a presença de doença leptomeníngea difusa será um critério de exclusão para este estudo; isso é secundário à inadequação de medir a extensão da carga tumoral nesse cenário e ao péssimo prognóstico desses pacientes
• As toxicidades cardíacas de WP1066 são desconhecidas; assim, serão excluídos os pacientes que apresentarem intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms na linha de base; o uso concomitante de agentes que prolongam o intervalo QT será evitado
• Pacientes com glioma maligno dentro de 12 semanas após o término da radioterapia concomitante com temozolomida serão excluídos
• Pacientes com melanoma com metástase cerebral grande ou sintomática e nos quais a remoção neurocirúrgica é indicada não serão elegíveis para este estudo