STAT3-remmer WP1066 bij de behandeling van patiënten met recidiverend kwaadaardig glioom of progressief gemetastaseerd melanoom in de hersenen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde progressieve hersenmetastasen hebben van melanoom of recidiverend/progressief maligne glioom (glioblastoom, anaplastisch glioom), waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen, met uitzondering van chirurgie, niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten een meetbare ziekte in de hersenen hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie van >= 10 mm met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen; MRI van de hersenen (met en zonder gadoliniumversterking) moet worden uitgevoerd met standaardplakjes van 5 mm met een tussenruimte van 2,5 mm ter vergelijking met latere MRI-scans
• In het geval van maligne glioompatiënten moeten ze voorafgaand aan de experimentele behandeling een standaardbehandeling hebben ondergaan, waaronder chirurgie, bestraling en eerstelijns adjuvante chemotherapie (WP1066); in het geval van melanoompatiënten met hersenmetastasen, kunnen ze eerder een resectie hebben ondergaan (met radiografisch bewijs van progressie), gammames-radiochirurgie hebben ondergaan (met radiografisch bewijs van progressie) of zijn behandeld met andere systemische therapieën die niet hebben gewerkt
• Karnofsky prestatieschaalscore >= 60%
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,6
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 x normale instellingsstandaard
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Melanoompatiënten moeten intolerant zijn voor, of een ziekte hebben die ongevoelig is gebleken voor goedgekeurde therapieën zoals BRAF- of MEK-remmers voor BRAF-positief gemetastaseerd melanoom en/of checkpoint-blokkade met anti-PD1 of anti-CTLA-4 voor gemetastaseerd melanoom
• Bereid en in staat MRI's van de hersenen met contrast te verdragen
• Patiënten met stabiele aanvallen (d.w.z. geen aanvallen gedurende >= 14 dagen en geen behoefte aan escalatie of toevoeging van anti-epileptica gedurende 14 dagen vanaf het begin van de behandeling) komen in aanmerking
• Patiënten die in aanmerking komen voor het chirurgische expansiecohort worden geïdentificeerd door het klinische team dat de onafhankelijke beslissing heeft genomen dat de patiënt baat zou hebben bij niet-spoedeisende palliatieve chirurgische resectie (d.w.z. ze komen niet in aanmerking voor gammames of een ander type standaardtherapie).

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend; biologische agentia, immuunmodulatoren en gerichte therapeutische benaderingen vereisen een uitwasperiode van 2 weken
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, hebben een wash-outperiode van 4 weken nodig; patiënten die op enig moment cellulaire of gentherapie hebben gekregen, komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als WP1066
• Het enzymatische metabolismeprofiel van WP1066 is onbekend; patiënten die geneesmiddelen krijgen die significant interageren met het (de) cytochroom P450 (CYP450)-enzym(en) komen niet in aanmerking; als ze echter worden overgeschakeld op andere medicijnen met een wash-outperiode van 2 weken, komen ze in aanmerking; patiënten worden ook uitgesloten als ze binnen 7 dagen na de geplande eerste onderzoeksbehandelingsdag zijn blootgesteld aan medicijnen die voornamelijk cytochroom P450, familie 2, subfamilie D, polypeptide 6 (CYP2D6), cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 9 ( 2C9) of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 19 (2C19)-substraten, sterke remmers of inductoren, en gevoelige substraten van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) met smal therapeutisch bereik; patiënten die een verhoging van de dosis corticosteroïden nodig hebben, worden uitgesloten, maar patiënten die gedurende ten minste één week een stabiele of afnemende dosis krijgen, komen in aanmerking
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Geen enkele laesie kan groter zijn dan 3 cm in maximale diameter; er mag geen middellijnverschuiving zijn van meer dan 5 mm of hydrocephalus
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat WP1066 mogelijk teratogeen kan zijn of abortieve effecten kan hebben; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met WP0166; vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken voorafgaand aan het begin van het onderzoek, tijdens het onderzoek en gedurende 2 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ze moeten chirurgisch steriel zijn; personen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de WP1066-toediening
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met WP1066
• Patiënten die bevacizumab, Gliadel hebben gekregen of actieve therapie met Optune hebben, komen niet in aanmerking
• Het potentieel voor verdere bloedingen bij gebruik van WP1066 is onbekend; bovendien, omdat hersenmelanoommetastasen gewoonlijk bloeden, kan toxiciteit in deze setting ten onrechte worden toegeschreven aan WP1066; het is ter beoordeling van de hoofdonderzoeker (PI's) om een ​​patiënt met een kleine, asymptomatische hersenbloeding in te schrijven, maar patiënten die symptomatische bloedingen hebben gehad, worden uitgesloten
• Patiënten met ongecontroleerde aanvallen of aanvallen die escalatie of toevoeging van anti-epileptica vereisen, worden uitgesloten
• Omdat een van de secundaire doelstellingen PFS is op basis van radiografische volumetrische analyse van de tumor, zal de aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte een uitsluitingscriterium zijn voor deze studie; dit is secundair aan de ontoereikendheid van het meten van de omvang van de tumorlast binnen deze setting en de zeer slechte prognose van deze patiënten
• De cardiale toxiciteit van WP1066 is onbekend; patiënten met een gecorrigeerd QT-interval (QTc-interval > 450 ms bij baseline) worden dus uitgesloten; gelijktijdig gebruik van middelen die het QT-interval verlengen, wordt vermeden
• Patiënten met een maligne glioom die binnen 12 weken na voltooiing van de bestraling gelijktijdig met temozolomide worden behandeld, worden uitgesloten
• Melanoompatiënten met grote of symptomatische hersenmetastasen, en bij wie neurochirurgische verwijdering geïndiceerd is, komen niet in aanmerking voor deze studie