STAT3-Inhibitor WP1066 bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom oder progressivem metastasiertem Melanom im Gehirn

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten müssen histologisch bestätigte fortschreitende Hirnmetastasen aufgrund eines Melanoms oder eines rezidivierenden/fortschreitenden malignen Glioms (Glioblastom, anaplastisches Gliom) vorliegen, für die es mit Ausnahme einer Operation keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder diese nicht mehr wirksam sind
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung im Gehirn haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension mit >= 10 mm durch Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns genau gemessen werden kann; Zum Vergleich mit nachfolgenden MRT-Scans ist eine MRT des Gehirns (mit und ohne Gadolinium-Anreicherung) unter Verwendung von standardmäßigen 5-mm-Schnitten mit einem Abstand von 2,5 mm durchzuführen
• Im Falle von malignen Gliompatienten müssen sie sich vor der experimentellen Behandlung zuvor einer Standardbehandlung einschließlich Operation, Bestrahlung und adjuvanter Erstlinien-Chemotherapie unterzogen haben (WP1066); Bei Melanompatienten mit Hirnmetastasen kann es sein, dass sie sich zuvor einer Resektion (mit radiologischem Nachweis einer Progression) unterzogen haben, sich einer Gammamesser-Radiochirurgie unterzogen haben (mit radiologischem Nachweis einer Progression) oder mit anderen systemischen Therapien behandelt wurden, die versagt haben
• Karnofsky-Leistungsskalenwert >= 60 %
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL
• Thrombozyten >= 75.000/mcL
• Gesamtbilirubin =< 1,6
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamatpyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x normaler institutioneller Standard
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Melanompatienten müssen eine Unverträglichkeit gegenüber zugelassenen Therapien wie BRAF- oder MEK-Inhibitoren bei BRAF-positivem metastasiertem Melanom und/oder einer Checkpoint-Blockade mit entweder Anti-PD1 oder Anti-CTLA-4 bei metastasiertem Melanom haben oder an einer Krankheit leiden, die sich als refraktär gegenüber zugelassenen Therapien erwiesen hat
• Bereit und in der Lage, Gehirn-MRTs mit Kontrastmittel zu tolerieren
• Patienten mit stabilen Anfällen (z. B. keine Anfälle für >= 14 Tage und keine Eskalation oder Zugabe von Antiepileptika für 14 Tage nach Beginn der Behandlung erforderlich) kommen in Frage
• Patienten, die für die chirurgische Erweiterungskohorte in Frage kommen, werden vom klinischen Team identifiziert, das die unabhängige Entscheidung getroffen hat, dass der Patient von einer nicht notfallmäßigen palliativen chirurgischen Resektion profitieren würde (d. h. er ist kein Kandidat für Gamma-Knife oder eine andere Art von Standardtherapie).

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben; Biologische Wirkstoffe, Immunmodulatoren und gezielte Therapieansätze erfordern ein Auswaschfenster von zwei Wochen
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, benötigen eine 4-wöchige Auswaschphase; Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt eine Zell- oder Gentherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie WP1066 zurückzuführen sind
• Das enzymatische Metabolismusprofil von WP1066 ist unbekannt; Patienten, die Medikamente erhalten, die signifikant mit dem/den Cytochrom P450 (CYP450)-Enzym(en) interagieren, sind nicht teilnahmeberechtigt; wenn sie jedoch auf andere Medikamente mit einem zweiwöchigen Auswaschfenster umgestellt werden, sind sie berechtigt; Patienten sind ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 7 Tagen nach dem geplanten ersten Studienbehandlungstag Medikamenten ausgesetzt waren, die überwiegend Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie D, Polypeptid 6 (CYP2D6), Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 9 sind ( 2C9) oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 19 (2C19)-Substrate, starke Inhibitoren oder Induktoren und empfindliche Substrate von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) mit engem therapeutischen Bereich; Patienten, die eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis benötigen, werden ausgeschlossen, aber Patienten, die mindestens eine Woche lang eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten, sind berechtigt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Keine einzelne Läsion darf einen maximalen Durchmesser von mehr als 3 cm haben; Es darf keine Mittellinienverschiebung von mehr als 5 mm oder einen Hydrozephalus geben
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da WP1066 möglicherweise teratogen sein oder eine abtreibende Wirkung haben könnte; Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit WP0166 behandelt wird. weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, vor Studienbeginn, während der Studie und für 2 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein; Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der WP1066-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit WP1066 nicht zugelassen
• Patienten, die Bevacizumab oder Gliadel erhalten haben oder eine aktive Therapie mit Optune erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Das Potenzial für weitere Blutungen bei der Verwendung von WP1066 ist nicht bekannt; Darüber hinaus kann die Toxizität in diesem Zusammenhang fälschlicherweise WP1066 zugeschrieben werden, da Hirnmetastasen bei Melanomen häufig zu Blutungen führen. Es liegt im Ermessen des Hauptprüfers (PIs), einen Patienten einzuschreiben, der eine kleine, asymptomatische Gehirnblutung hat, aber Patienten, die symptomatische Blutungen hatten, werden ausgeschlossen
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen oder Anfällen, die eine Eskalation oder die Zugabe von Antiepileptika erfordern, werden ausgeschlossen
• Da eines der sekundären Ziele das PFS auf der Grundlage einer radiografischen volumetrischen Analyse des Tumors ist, wird das Vorliegen einer diffusen leptomeningealen Erkrankung ein Ausschlusskriterium für diese Studie sein; Dies liegt an der unzureichenden Messung des Ausmaßes der Tumorlast in diesem Umfeld und an der sehr schlechten Prognose dieser Patienten
• Die kardiologischen Toxizitäten von WP1066 sind unbekannt; Daher werden Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc) von > 450 ms zu Studienbeginn ausgeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von Mitteln, die das QT-Intervall verlängern, wird vermieden
• Patienten mit malignem Gliom innerhalb von 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung bei gleichzeitiger Gabe von Temozolomid werden ausgeschlossen
• Melanompatienten mit großen oder symptomatischen Hirnmetastasen, bei denen eine neurochirurgische Entfernung indiziert ist, sind für diese Studie nicht geeignet