STAT3-hæmmer WP1066 til behandling af patienter med tilbagevendende malignt gliom eller progressivt metastatisk melanom i hjernen

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftede progressive hjernemetastaser fra melanom eller recidiverende/progressivt malignt gliom (glioblastom, anaplastisk gliom), for hvilke standardkurative eller palliative foranstaltninger, med undtagelse af kirurgi, ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal have målbar sygdom i hjernen, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension som >= 10 mm ved magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen (MRI); MR af hjernen (med og uden gadoliniumforstærkning) skal udføres ved hjælp af standard 5 mm skiver med 2,5 mm mellemrum til sammenligning med efterfølgende MR-scanninger
• I tilfælde af maligne gliompatienter skal de tidligere have gennemgået standardbehandling, herunder kirurgi, stråling og førstelinjeadjuverende kemoterapi forud for den eksperimentelle behandling (WP1066); i tilfælde af melanompatienter med hjernemetastase, kan de tidligere have gennemgået en resektion (med røntgenologiske tegn på progression), have gennemgået gammakniv-strålekirurgi (med røntgenologiske tegn på progression) eller være blevet behandlet med andre systemiske behandlinger, der har fejlet
• Karnofsky præstationsskala score >= 60 %
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,6
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddiketransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Protrombintid (PT)/partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 x normal institutionel standard
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Melanompatienter skal være intolerante over for eller have sygdom, der har vist sig at være modstandsdygtig over for godkendte behandlinger såsom BRAF- eller MEK-hæmmere for BRAF-positivt metastatisk melanom og/eller kontrolpunktblokade med enten anti-PD1 eller anti-CTLA-4 for metastatisk melanom
• Villig og i stand til at tolerere hjerne-MR med kontrast
• Patienter med stabile anfald (f.eks. ingen anfald i >= 14 dage og ikke kræver optrapning eller tilføjelse af anti-epileptiske lægemidler i 14 dage fra start af behandling) vil være berettigede
• Patienter, der er kvalificerede til den kirurgiske ekspansionskohorte, identificeres af det kliniske team, som har truffet den uafhængige beslutning om, at patienten ville have gavn af ikke-emergent palliativ kirurgisk resektion (dvs. de er ikke kandidater til gammakniv eller anden type standardbehandling)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere; biologiske midler, immunmodulatorer og målrettede terapeutiske tilgange kræver et 2-ugers udvaskningsvindue
• Patienter, der får andre undersøgelsesmidler, kræver en udvaskningsperiode på 4 uger; patienter, der på noget tidspunkt har modtaget cellulær eller genterapi, er ikke berettigede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som WP1066
• Den enzymatiske metabolismeprofil af WP1066 er ukendt; patienter, der får lægemidler, der signifikant interagerer med cytochrom P450 (CYP450) enzym(er), er ikke kvalificerede; men hvis de skiftes til anden medicin med en 2-ugers udvaskningsperiode, vil de være berettigede; patienter er også udelukket, hvis de er blevet eksponeret inden for 7 dage efter planlagt første studiebehandlingsdag for medicin, der overvejende er cytokrom P450, familie 2, underfamilie D, polypeptid 6 (CYP2D6), cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 ( 2C9) eller cytochrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 19 (2C19) substrater, stærke inhibitorer eller inducere og følsomme substrater af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) med snævert terapeutisk område; patienter, der har behov for eskalering af kortikosteroiddosis, vil blive udelukket, men patienter, der får en stabil eller faldende dosis i mindst en uge, vil være berettiget
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Ingen enkelt læsion kan være større end 3 cm i maksimal diameter; der må ikke være midtlinjeforskydning på mere end 5 mm eller hydrocephalus
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi WP1066 potentielt kan være teratogent eller have abortfremkaldende virkninger; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med WP0166; kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder før start af undersøgelsen, under undersøgelsen og i 2 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet eller være kirurgisk sterile; personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​WP1066-administrationen
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter, der modtager antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med WP1066
• Patienter, der har modtaget bevacizumab, Gliadel eller er i aktiv behandling med Optune, er ikke kvalificerede
• Potentialet for yderligere blødning ved brug af WP1066 er ukendt; desuden, fordi hjernemelanommetastaser almindeligvis bløder, kan toksicitet desuden tilskrives WP1066 uhensigtsmæssigt i denne indstilling; det vil være efter principal investigators (PI'ers) skøn at indskrive en patient, der har en lille, asymptomatisk hjerneblødning, men patienter, der har haft symptomatiske blødninger, vil blive udelukket
• Patienter med ukontrollerede anfald eller anfald, der kræver optrapning eller tilføjelse af antiepileptiske lægemidler, vil blive udelukket
• Fordi et af de sekundære mål er PFS baseret på radiografisk volumetrisk analyse af tumoren, vil tilstedeværelsen af ​​diffus leptomeningeal sygdom være et eksklusionskriterium for denne undersøgelse; dette er sekundært til utilstrækkeligheden af ​​at måle omfanget af tumorbyrden inden for denne indstilling og den meget dårlige prognose for disse patienter
• Hjertetoksiciteten af ​​WP1066 er ukendt; således vil patienter, der har et korrigeret QT (QTc)-interval > 450 ms ved baseline, blive udelukket; samtidig brug af midler, der forlænger QT-intervallet, vil blive undgået
• Patienter med maligne gliomer inden for 12 uger efter afslutning af stråling samtidig med temozolomid vil blive udelukket
• Melanompatienter med stor eller symptomatisk hjernemetastaser, og hos hvem neurokirurgisk fjernelse er indiceret, vil ikke være berettiget til dette forsøg