Inhibidor de STAT3 WP1066 en el tratamiento de pacientes con glioma maligno recurrente o melanoma metastásico progresivo en el cerebro

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener metástasis cerebrales progresivas confirmadas histológicamente de melanoma o glioma maligno recurrente/progresivo (glioblastoma, glioma anaplásico), para las cuales las medidas curativas o paliativas estándar, con la excepción de la cirugía, no existen o ya no son efectivas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible en el cerebro, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión como >= 10 mm mediante resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral; La resonancia magnética del cerebro (con y sin realce con gadolinio) se realizará utilizando cortes estándar de 5 mm con un espacio de 2,5 mm para compararlos con exploraciones de resonancia magnética posteriores.
• En el caso de pacientes con glioma maligno, deben haberse sometido previamente al tratamiento estándar de atención que incluye cirugía, radiación y quimioterapia adyuvante de primera línea antes del tratamiento experimental (WP1066); en el caso de los pacientes de melanoma con metástasis cerebral, pueden haber sido sometidos previamente a una resección (con evidencia radiográfica de progresión), haber sido sometidos a radiocirugía con bisturí de rayos gamma (con evidencia radiográfica de progresión), o haber sido tratados con otras terapias sistémicas que fracasaron
• Puntuación de la escala de desempeño de Karnofsky >= 60%
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,6
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces el estándar institucional normal
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes con melanoma deben ser intolerantes o tener una enfermedad que haya demostrado ser refractaria a las terapias aprobadas, como los inhibidores de BRAF o MEK para el melanoma metastásico positivo para BRAF y/o el bloqueo de puntos de control con anti-PD1 o anti-CTLA-4 para el melanoma metastásico.
• Dispuesto y capaz de tolerar resonancias magnéticas cerebrales con contraste
• Serán elegibles los pacientes con convulsiones estables (p. ej., sin convulsiones durante >= 14 días y que no requieran aumento o adición de medicamentos antiepilépticos durante 14 días desde el inicio del tratamiento)
• Los pacientes que son elegibles para la cohorte de expansión quirúrgica son identificados por el equipo clínico que ha tomado la decisión independiente de que el paciente se beneficiaría de la resección quirúrgica paliativa no emergente (es decir, no son candidatos para bisturí gamma u otro tipo de terapia estándar)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; los agentes biológicos, los inmunomoduladores y los enfoques terapéuticos dirigidos requieren una ventana de lavado de 2 semanas
• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación requieren un período de lavado de 4 semanas; los pacientes que hayan recibido terapia celular o génica en cualquier momento no son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a WP1066
• Se desconoce el perfil del metabolismo enzimático de WP1066; los pacientes que reciben medicamentos que interactúan significativamente con las enzimas del citocromo P450 (CYP450) no son elegibles; sin embargo, si se cambian a otros medicamentos con una ventana de lavado de 2 semanas, serán elegibles; los pacientes también están excluidos si han estado expuestos dentro de los 7 días del primer día de tratamiento del estudio planificado a medicamentos que son predominantemente citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6 (CYP2D6), citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 ( 2C9) o citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 (2C19), sustratos, inhibidores o inductores fuertes, y sustratos sensibles de citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) con rango terapéutico estrecho; Se excluirán los pacientes que requieran un aumento escalonado de la dosis de corticosteroides, pero serán elegibles los pacientes que reciban una dosis estable o decreciente durante al menos una semana.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Ninguna lesión individual puede tener más de 3 cm de diámetro máximo; no puede haber desplazamiento de la línea media superior a 5 mm o hidrocefalia
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque WP1066 podría ser potencialmente teratogénico o tener efectos abortivos; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con WP0166; las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos antes de ingresar al estudio, durante el estudio y durante 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio o ser estériles quirúrgicamente; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de WP1066
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con WP1066
• Los pacientes que hayan recibido bevacizumab, Gliadel o estén en terapia activa con Optune no son elegibles
• Se desconoce el potencial de hemorragia adicional con el uso de WP1066; además, debido a que las metástasis cerebrales del melanoma comúnmente provocan hemorragias, la toxicidad puede atribuirse indebidamente a WP1066 en este contexto; Quedará a criterio del investigador principal (IP) inscribir a un paciente que tenga una hemorragia cerebral pequeña y asintomática, pero se excluirá a los pacientes que hayan tenido hemorragias sintomáticas.
• Se excluirán los pacientes con convulsiones no controladas o convulsiones que requieran intensificación o adición de fármacos antiepilépticos.
• Debido a que uno de los objetivos secundarios es la SLP basada en el análisis volumétrico radiográfico del tumor, la presencia de enfermedad leptomeníngea difusa será un criterio de exclusión para este estudio; esto es secundario a la insuficiencia de medir la extensión de la carga tumoral dentro de este entorno y el muy mal pronóstico de estos pacientes
• Se desconocen las toxicidades cardíacas de WP1066; por lo tanto, se excluirán los pacientes que tengan un intervalo QT corregido (QTc) > 450 ms al inicio del estudio; se evitará el uso concomitante de agentes que prolonguen el intervalo QT
• Se excluirán los pacientes con glioma maligno dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización de la radiación con temozolomida concurrente.
• Los pacientes de melanoma con metástasis cerebrales grandes o sintomáticas, y en quienes esté indicada la extirpación neuroquirúrgica, no serán elegibles para este ensayo.