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达拉非尼治疗实体瘤和肾或肝功能障碍患者

2018年8月13日更新者：National Cancer Institute (NCI)

Dabrafenib (GSK2118436B) 在 BRAFV600X 突变和肾或肝功能障碍患者中的 1 期和药代动力学研究

该 I 期试验研究了达拉非尼治疗实体瘤和肾或肝功能障碍患者的副作用和最佳剂量。达拉非尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定 dabrafenib 在 v-raf 小鼠肉瘤病毒致癌基因同系物 B1 (BRAF)^V600X 突变和肾或肝功能障碍患者中的毒性特征和最大耐受剂量 (MTD)。

次要目标：

I. 评估肿瘤反应和临床事件的不同时间。二。为不同程度的肝肾功能不全患者提供达拉非尼的剂量建议，以便可能包含在说明书中。

三级目标：

I. 评估达拉非尼和活性代谢物的药代动力学和药理学特征。

大纲：这是一项剂量递增研究。

患者在第 1-28 天每天两次 (BID) 口服 (PO) 达拉非尼（在第 1 疗程的第 1 天每天一次 [QD]）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。

完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

阶段

阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

加拿大
- Ontario
  - Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
    - University Health Network-Princess Margaret Hospital
美国
- California
  - Duarte、California、美国、91010
    - City of Hope Comprehensive Cancer Center
  - Los Angeles、California、美国、90033
    - USC / Norris Comprehensive Cancer Center
  - Sacramento、California、美国、95817
    - University of California Davis Comprehensive Cancer Center
  - South Pasadena、California、美国、91030
    - City of Hope South Pasadena
- Colorado
  - Aurora、Colorado、美国、80045
    - University Of Colorado Hospital
- Florida
  - Jacksonville、Florida、美国、32224-9980
    - Mayo Clinic in Florida
- Illinois
  - Chicago、Illinois、美国、60637
    - University of Chicago Comprehensive Cancer Center
- Maryland
  - Baltimore、Maryland、美国、21287
    - Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
- Massachusetts
  - Boston、Massachusetts、美国、02215
    - Dana-Farber Cancer Institute
- Michigan
  - Detroit、Michigan、美国、48201
    - Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
- Minnesota
  - Rochester、Minnesota、美国、55905
    - Mayo Clinic
- Missouri
  - Saint Louis、Missouri、美国、63110
    - Washington University School of Medicine
- New Jersey
  - New Brunswick、New Jersey、美国、08903
    - Rutgers Cancer Institute of New Jersey
- Ohio
  - Cleveland、Ohio、美国、44106
    - Case Western Reserve University
  - Columbus、Ohio、美国、43210
    - Ohio State University Comprehensive Cancer Center
- Pennsylvania
  - Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
    - University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
- Wisconsin
  - Madison、Wisconsin、美国、53792
    - University of Wisconsin Hospital and Clinics

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

预注册资格标准
愿意根据中央 BRAF^V600X 突变测试协议的要求提供组织
- 注意：如果该检测是在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室检测中进行的，则之前进行过 BRAF^600X 检测并证明 V600X 突变的患者将被允许在集中检测之前注册；这包括 THxID、BRAF 检测试剂盒、Cobas 4800 BRAF600 突变检测和参与机构提供的其他 CLIA 认证检测
BRAF^600X 状态未知的患者：经组织学证实的黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、胆管癌或睾丸癌，转移性或不可切除且研究者认为 BRAF^600X 靶向药物是一种合理的治疗方法
- 注意：患者必须通过中央 BRAF 测试进行筛查，并且必须在研究药物开始前证明 V600 突变
- 注意：没有已知 BRAF^600X 突变的其他肿瘤类型将不符合集中检测的条件
理解能力并愿意签署书面知情同意书
预期寿命 > 3 个月
注册资格标准
已知 BRAF^V600X 突变的患者：患者必须有 BRAF^V600X 突变，经组织学证实为转移性或不可切除的癌症，并且不存在治愈或标准疗法或不再有效
- 注意：不允许患有 BRAF 突变的结直肠癌
- 注意：允许在 V600 位置发生任何导致 V（缬氨酸）发生变化的突变；这包括 E、D、K、R 或此处未在 V600 位置注明的其他突变
允许使用以下任何数量的先前疗法：
- 化疗 >= 注册前 28 天
- 丝裂霉素 C/亚硝基脲 >= 注册前 42 天
- 免疫治疗 >= 注册前 28 天
- 生物疗法 >= 注册前 28 天
- 放射治疗 >= 注册前 28 天
- 辐射至 < 25% 的骨髓
东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（Karnofsky >= 70%）
能够吞咽和保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.2 x 10^9/L
血红蛋白 >= 9 克/分升
血小板 >= 100 x 10^9/L
白蛋白 >= 2.5 克/分升
- 注意：这适用于正常和肾功能不全队列（N、R3 和 R4）中的患者；肝功能障碍队列中的患者允许异常白蛋白
天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构正常上限 (ULN)
- 注意：这适用于正常和肾功能不全队列（N、R3 和 R4）中的患者； AST 和/或 ALT 升高的患者可能被分配到肝功能障碍队列
凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.3 x 机构 ULN；接受抗凝治疗的受试者可能被允许参与随机分组前在治疗范围内确定的 INR
- 注意：这适用于正常和肾功能不全队列（N、R3 和 R4）中的患者；肝功能障碍队列中的患者允许 PT/INR 升高
左心室射血分数 >= 超声心动图 (ECHO) 的机构正常下限 (LLN)
肝肾功能满足以下层次：
- N 组：肝：正常功能（胆红素 =< ULN；AST =< ULN）；肾脏：功能正常（肌酐清除率 [CrCl] >= 60 mL/min，由 Cockcroft 和 Gault 方程估计）
- R3 组：肝：正常功能（胆红素 =< ULN；AST =< ULN）；肾脏：严重功能障碍（根据 Cockcroft 和 Gault 方程估算的 CrCl >= 15 和 < 30 mL/min）
- R4 组：肝：正常功能（胆红素 =< ULN；AST =< ULN；肾：肾功能衰竭（血液透析）
- H1 组：肝：轻度功能障碍（胆红素 =< ULN；AST > ULN）；肾脏：可接受的功能（根据 Cockcroft 和 Gault 方程估算的 CrCl >= 60 mL/min）
- H2 组：肝：中度功能障碍（胆红素 > ULN 且 =< 3 x ULN；AST > ULN）；肾脏：可接受的功能（根据 Cockcroft 和 Gault 方程估算的 CrCl >=≥ 60 mL/min）
- H3 组：肝：严重功能障碍（胆红素 > 3 x ULN 并由研究者自行决定；AST > ULN）；肾脏：可接受的功能（根据 Cockcroft 和 Gault 方程估算的 CrCl >= 60 mL/min）
有生育能力的女性必须在注册前进行血清妊娠试验阴性 =< 7 天
有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（避孕屏障方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及达拉非尼给药完成后 1 个月内使用充分的避孕措施
能够理解并愿意签署书面知情同意书
愿意按照协议要求提供血液和组织样本
根据研究者的判断，允许从先前的 RAF 抑制剂治疗中获得临床益处的患者

排除标准：

活动性胆道梗阻患者；注意：允许在首次服用达拉非尼之前至少 10 天进行分流的患者
左心室射血分数降低 (< 50%) 或研究者确定的其他心功能障碍证据
在首次服用达拉非尼之前的 28 天内使用过研究性抗癌药物
接受任何细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 或细胞色素 P450 家族 2、亚家族 C、多肽 8 (CYP2C8) 强抑制剂或诱导剂的患者不符合资格
- 对于使用中间诱导剂或抑制剂的患者，应尝试改用替代药物或延迟入组，直到完成伴随药物的疗程；如果不可能，如果患者认为符合研究者的最佳利益，则可以让患者入组
- 应谨慎使用 CYP3A 或 CYP2C8 的弱抑制剂，并尽可能限制其使用或寻找替代药物
暂时允许使用华法林
美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI CTCAE v4.0) 2 级或更高级别的先前抗癌治疗的未解决毒性，脱发除外
接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格；注意：未接受抗逆转录病毒治疗的患者有资格参加本研究
不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、糖尿病、高血压、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染
在研究入组后 5 年内存在本试验研究适应症以外的恶性肿瘤
心血管风险的历史或证据，包括以下任何一项：
- 使用 Bazett 公式根据心率校正的 QT 间期 QTcB >= 480 毫秒
- 随机化前 24 周内有急性冠脉综合征（包括心肌梗死或不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术史
- 根据纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭的病史或证据
- 心内除颤器
- ECHO 记录的异常心脏瓣膜形态（>= 2 级）；（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）；中度瓣膜增厚的受试者不应参加研究
- 当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据；澄清：房颤在给药前控制 > 30 天的受试者符合资格
- 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
有症状或未经治疗或不稳定 >= 3 个月（必须通过影像学记录）或需要皮质类固醇的脑转移；服用稳定剂量的皮质类固醇 > 1 个月或停用皮质类固醇至少 2 周的受试者可以在癌症治疗评估计划 (CTEP) 医学监测员的批准下入组；受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 > 4 周
过去 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史；纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II、III 或 IV 级心力衰竭；或已知心律失常的病史，除非它已得到稳定控制
归因于与达拉非尼或本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
孕妇被排除在本研究之外；如果母亲正在接受达拉非尼治疗，则应停止母乳喂养
除了潜在的恶性肿瘤和器官功能障碍之外，研究者认为会构成不可接受的风险的任何状况或医疗问题

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

主要用途：治疗
分配：不适用
介入模型：单组作业
屏蔽：无（打开标签）

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂	干预/治疗
实验性的：治疗（达拉非尼）患者在第 1-28 天接受达拉非尼 PO BID（第 1 天第 1 天 QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。	其他：实验室生物标志物分析相关研究其他：药理研究相关研究其他：药物基因组学研究相关研究其他名称：药物基因组学药品：达拉非尼给定采购订单其他名称： GSK2118436 BRAF 抑制剂 GSK2118436 GSK-2118436A

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
根据 NCI CTCAE v4.0 分级的毒性发生率大体时间：完成研究治疗后最多 30 天	将探讨和总结总体毒性发生率以及按剂量水平和患者划分的毒性特征。频率分布、图形技术和其他描述性措施将构成这些分析的基础。	完成研究治疗后最多 30 天
达拉非尼的 MTD，定义为根据 NCI CTCAE v4.0 分级的双向等渗回归估计诱导剂量限制毒性率低于 33.3% 的最高剂量水平大体时间：长达 28 天	将探讨和总结总体毒性发生率以及按剂量水平和患者划分的毒性特征。频率分布、图形技术和其他描述性措施将构成这些分析的基础。	长达 28 天

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
根据 NCI CTCAE v4.0 分级的不良事件发生率大体时间：完成研究治疗后最多 30 天	三个患者组的所有不良事件的数量和严重程度（总体、按剂量水平和按肿瘤组）将被制表和总结。 3+ 级不良事件也将以类似的方式进行描述和总结。	完成研究治疗后最多 30 天
最佳反应，定义为从治疗开始到疾病进展/复发期间记录的最佳客观状态，通过修改后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准衡量大体时间：完成研究治疗后最多 30 天	反应将通过描述完全和部分反应以及稳定和进行性疾病的简单描述性汇总统计来总结。	完成研究治疗后最多 30 天
出现任何治疗相关毒性的时间大体时间：完成研究治疗后最多 30 天	将描述性地总结与时间相关的变量的数据。	完成研究治疗后最多 30 天
治疗相关 3+ 级毒性的时间大体时间：完成研究治疗后最多 30 天	将描述性地总结与时间相关的变量的数据。	完成研究治疗后最多 30 天
血液学最低点之前的时间（白细胞、ANC、血小板）大体时间：完成研究治疗后最多 30 天	将描述性地总结与时间相关的变量的数据。	完成研究治疗后最多 30 天
进展时间大体时间：完成研究治疗后最多 30 天	将描述性地总结与时间相关的变量的数据。	完成研究治疗后最多 30 天
治疗失败时间大体时间：从注册到记录进展、不可接受的毒性或患者拒绝继续参与的时间，在完成研究治疗后最多 30 天内进行评估	将描述性地总结与时间相关的变量的数据。	从注册到记录进展、不可接受的毒性或患者拒绝继续参与的时间，在完成研究治疗后最多 30 天内进行评估

其他结果措施

结果测量	措施说明	大体时间
达拉非尼的药代动力学特征大体时间：第 1 天和第 15 天的课程，以及所有后续课程的第 1 天	描述性统计和统计图将构成生物标志物、药代动力学和药物遗传学研究的基础。患者的临床反应和毒性特征将与药代动力学 (PK) 参数和基因中的关键多态性相关联。	第 1 天和第 15 天的课程，以及所有后续课程的第 1 天
达拉非尼的药物遗传学概况大体时间：治疗前第 1 天	描述性统计和统计图将构成生物标志物、药代动力学和药物遗传学研究的基础。患者的临床反应和毒性特征将与 PK 参数和基因中的关键多态性相关联。	治疗前第 1 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

合作者

Glaxosmithkline Biologicals S.A.

调查人员

首席研究员：Ramesh Ramanathan、Mayo Clinic Cancer Center LAO

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年8月23日

初级完成 (实际的)

2015年12月16日

研究完成 (实际的)

2015年12月16日

研究注册日期

首次提交

2013年7月22日

首先提交符合 QC 标准的

2013年7月22日

首次发布 (估计)

2013年7月25日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年8月14日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年8月13日

最后验证

2018年8月1日

达拉非尼治疗实体瘤和肾或肝功能障碍患者

Dabrafenib (GSK2118436B) 在 BRAFV600X 突变和肾或肝功能障碍患者中的​​ 1 期和药代动力学研究

研究概览

地位

条件

干预/治疗

详细说明

研究类型

注册 (实际的)

阶段

联系人和位置

学习地点

参与标准

资格标准

适合学习的年龄

接受健康志愿者

有资格学习的性别

描述

学习计划

研究是如何设计的？

设计细节

手臂数量

武器和干预

参与者组/臂

干预/治疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量

措施说明

大体时间

次要结果测量

结果测量

措施说明

大体时间

其他结果措施

结果测量

措施说明

大体时间

合作者和调查者

赞助

合作者

调查人员

研究记录日期

研究主要日期

学习开始 (实际的)

初级完成 (实际的)

研究完成 (实际的)

研究注册日期

首次提交

首先提交符合 QC 标准的

首次发布 (估计)

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

上次提交的符合 QC 标准的更新

最后验证

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

Dabrafenib (GSK2118436B) 在 BRAFV600X 突变和肾或肝功能障碍患者中的 1 期和药代动力学研究