Dabrafenib bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren und Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Einschlusskriterien:

• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DIE VORREGISTRIERUNG

• Bereit, Gewebe gemäß Protokoll für zentrale BRAF^V600X-Mutationstests bereitzustellen

  • HINWEIS: Patienten mit früheren BRAF^600X-Tests, die eine Mutation bei V600X nachweisen, dürfen sich vor dem zentralen Test anmelden, wenn der Test in einem CLIA-zertifizierten Labortest (Clinical Laboratory Improvement Amendments) durchgeführt wurde; dazu gehören THxID, BRAF Detection Kit, Cobas 4800 BRAF600-Mutationstest und andere CLIA-zertifizierte Assays, die bei teilnehmenden Institutionen erhältlich sind

• Patienten mit unbekanntem BRAF^600X-Status: histologisch bestätigtes Melanom, papilläres Schilddrüsenkarzinom, Cholangiokarzinom oder Hodenkrebs, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die der Prüfarzt ein zielgerichtetes BRAF^600X-Mittel als angemessene Behandlung ansieht

  • HINWEIS: Der Patient muss durch zentrale BRAF-Tests gescreent werden und muss vor Beginn des Studienmittels eine V600-Mutation nachweisen
  • Hinweis: Andere Tumorarten ohne bekannte BRAF^600X-Mutationen kommen nicht für zentrale Tests infrage
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Lebenserwartung > 3 Monate
• KRITERIEN ZUR REGISTRIERUNG

• Patienten mit bekannter BRAF^V600X-Mutation: Patienten müssen einen BRAF^V600X-mutierten, histologisch bestätigten Krebs haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine heilenden oder Standardtherapien gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • HINWEIS: Darmkrebs mit BRAF-Mutationen SIND NICHT erlaubt
  • HINWEIS: Jede Mutation an der V600-Position, die zu einer Änderung von V (Valin) führt, ist zulässig; dies schließt E-, D-, K-, R- oder andere Mutationen ein, die hier an der V600-Position nicht angegeben sind

• Eine beliebige Anzahl der folgenden Vortherapien ist erlaubt:

  • Chemotherapie >= 28 Tage vor Anmeldung
  • Mitomycin C/Nitrosoharnstoffe >= 42 Tage vor Registrierung
  • Immuntherapie >= 28 Tage vor der Registrierung
  • Biologische Therapie >= 28 Tage vor Anmeldung
  • Strahlentherapie >= 28 Tage vor Registrierung
  • Bestrahlung von < 25 % des Knochenmarks
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L

• Albumin >= 2,5 g/dl

  • HINWEIS: Dies gilt für Patienten in den Kohorten mit normaler und Nierenfunktionsstörung (N, R3 und R4); Anomales Albumin ist für Patienten in den Kohorten mit Leberfunktionsstörungen zulässig

• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • HINWEIS: Dies gilt für Patienten in den Kohorten mit normaler und Nierenfunktionsstörung (N, R3 und R4); Patienten mit erhöhten AST- und/oder ALT-Werten können Kohorten mit Leberfunktionsstörungen zugeordnet werden

• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,3 x institutionelle ULN; Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, kann die Teilnahme gestattet werden, wenn die INR vor der Randomisierung innerhalb des therapeutischen Bereichs festgelegt wurde

  • HINWEIS: Dies gilt für Patienten in den Kohorten mit normaler und Nierenfunktionsstörung (N, R3 und R4); erhöhte PT/INR ist für Patienten in den Kohorten mit Leberfunktionsstörungen zulässig
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO)

• Leber- und Nierenfunktion in den folgenden Schichten:

  • Gruppe N: Leber: normale Funktion (Bilirubin = < ULN; AST = < ULN); Nieren: normale Funktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] >= 60 ml/min, geschätzt nach der Gleichung von Cockcroft und Gault)
  • Gruppe R3: Leber: normale Funktion (Bilirubin = < ULN; AST = < ULN); Nieren: schwere Dysfunktion (CrCl >= 15 und < 30 ml/min, wie durch die Gleichung von Cockcroft und Gault geschätzt)
  • Gruppe R4: Leber: normale Funktion (Bilirubin =< ULN; AST =< ULN; Nieren: Nierenversagen (Hämodialyse)
  • Gruppe H1: Leber: leichte Dysfunktion (Bilirubin = < ULN; AST > ULN); Nieren: akzeptable Funktion (CrCl >= 60 ml/min, wie durch die Gleichung von Cockcroft und Gault geschätzt)
  • Gruppe H2: Leber: mäßige Dysfunktion (Bilirubin > ULN und = < 3 x ULN; AST > ULN); Nieren: akzeptable Funktion (CrCl>=≥ 60 ml/min, wie durch die Gleichung von Cockcroft und Gault geschätzt)
  • Gruppe H3: Leber: schwere Dysfunktion (Bilirubin > 3 x ULN und bis zum Ermessen des Prüfarztes; AST > ULN); Nieren: akzeptable Funktion (CrCl >= 60 ml/min, wie durch die Gleichung von Cockcroft und Gault geschätzt)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen < 7 Tage vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 1 Monat nach Abschluss der Dabrafenib-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Blut- und Gewebeproben gemäß Protokoll
• Patienten mit einer Vorgeschichte von klinischem Nutzen aus einer vorherigen RAF-Inhibitor-Therapie, wie vom Prüfarzt beurteilt, werden zugelassen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktiver Gallenobstruktion; HINWEIS: Patienten, bei denen seit mindestens 10 Tagen vor der ersten Dabrafenib-Dosis ein Shunt angelegt wurde, sind zulässig
• Reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (< 50 %) oder andere Anzeichen einer kardialen Dysfunktion, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Anwendung eines in der Erprobung befindlichen Krebsmedikaments innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dabrafenib-Dosis

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Bei Patienten, die intermediäre Induktoren oder Inhibitoren erhalten, sollte versucht werden, auf ein alternatives Mittel umzusteigen oder die Aufnahme zu verschieben, bis der Behandlungszyklus mit dem Begleitmittel abgeschlossen ist; Wenn dies nicht möglich ist, kann der Patient aufgenommen werden, wenn dies nach Ansicht des Prüfarztes im besten Interesse des Patienten liegt
  • Schwache Inhibitoren von CYP3A oder CYP2C8 sollten mit Vorsicht angewendet werden und es sollte versucht werden, ihre Anwendung einzuschränken oder nach Möglichkeit alternative Wirkstoffe zu finden
• Die Verwendung von Warfarin ist vorläufig erlaubt
• Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0), Grad 2 oder höher von früherer Krebstherapie, außer Alopezie
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet; Hinweis: Patienten, die keine antiretroviralen Therapien erhalten, sind für diese Studie geeignet
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
• Vorhandensein einer anderen Malignität als der Studienindikation in dieser Studie innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschluss

• Vorgeschichte oder Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken, einschließlich eines der folgenden:

  • QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen vor der Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Intrakardiale Defibrillatoren
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch ECHO; (Probanden mit Anomalien 1. Grades [d. h. leichter Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden); Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; Klarstellung: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
• Hirnmetastasen, die symptomatisch oder unbehandelt oder für >= 3 Monate nicht stabil sind (muss durch Bildgebung dokumentiert werden) oder Kortikosteroide erfordern; Patienten, die eine stabile Dosis von Kortikosteroiden > 1 Monat erhalten oder die Kortikosteroide für mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, können mit Genehmigung des medizinischen Monitors des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) aufgenommen werden; Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen lang keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen; Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV, wie durch das funktionelle Klassifikationssystem der New York Heart Association (NYHA) definiert; oder bekannte Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte, es sei denn, sie wurden stabil kontrolliert
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Dabrafenib oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Dabrafenib behandelt wird
• Jeder Zustand oder jedes medizinische Problem zusätzlich zu der zugrunde liegenden Malignität und Organfunktionsstörung, das nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko darstellen würde