Dabrafenib szilárd daganatos és vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• ELŐREGISZTRÁCIÓS ALKALMASSÁGI FELTÉTELEK

• Hajlandó szövetet biztosítani a központi BRAF^V600X mutációteszthez szükséges protokoll szerint

  • MEGJEGYZÉS: A V600X-nél mutációt mutató BRAF^600X-teszten átesett betegek a központi vizsgálat előtt jelentkezhetnek be, ha a vizsgálatot a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumi vizsgálattal végezték; ide tartozik a THxID, a BRAF Detection Kit, a Cobas 4800 BRAF600 mutációs teszt és a részt vevő intézményeknél elérhető egyéb CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező vizsgálatok

• Ismeretlen BRAF^600X státuszú betegek: szövettanilag igazolt melanoma, papilláris pajzsmirigy, cholangiocarcinoma vagy hererák, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelynél a vizsgáló szerint a BRAF^600X célzott szer ésszerű kezelés.

  • MEGJEGYZÉS: a pácienst központi BRAF-teszttel kell szűrni, és a vizsgálati szer megkezdése előtt igazolnia kell a V600-as mutációt.
  • Megjegyzés: az ismert BRAF^600X mutációt nem tartalmazó egyéb daganattípusok nem alkalmasak központi vizsgálatra
• Megértés képessége és hajlandóság aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• Várható élettartam > 3 hónap
• REGISZTRÁCIÓS ALKALMASSÁGI FELTÉTELEK

• Ismert BRAF^V600X mutációban szenvedő betegek: a betegeknek BRAF^V600X mutációval rendelkező, szövettanilag igazolt rákban kell szenvedniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a gyógyító vagy standard terápiák

  • MEGJEGYZÉS: A BRAF-mutációt tartalmazó vastag- és végbélrák NEM megengedett
  • MEGJEGYZÉS: a V600 pozícióban minden olyan mutáció megengedett, amely V-ről (valin) való változást eredményez; ide tartozik az E, D, K, R vagy más, itt a V600 pozícióban nem szereplő mutáció

• A következő előzetes terápiák közül tetszőleges számú megengedett:

  • Kemoterápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Mitomicin C/nitrozoureák >= 42 nappal a regisztráció előtt
  • Immunterápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Biológiai terápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Sugárterápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Sugárzás a csontvelő < 25%-ára
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 (Karnofsky >= 70%)
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L

• Albumin >= 2,5 g/dl

  • MEGJEGYZÉS: ez a normál és a veseelégtelenség csoportjába tartozó betegekre vonatkozik (N, R3 és R4); abnormális albumin megengedett a májelégtelenségben szenvedő betegeknél

• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)

  • MEGJEGYZÉS: ez a normál és a veseelégtelenség csoportjába tartozó betegekre vonatkozik (N, R3 és R4); Az emelkedett AST- és/vagy ALT-szintű betegeket be lehet sorolni a májműködési zavarok csoportjába

• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) =< 1,3 x intézményi ULN; az antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok részt vehetnek a randomizálás előtt a terápiás tartományon belül megállapított INR-en

  • MEGJEGYZÉS: ez a normál és a veseelégtelenség csoportjába tartozó betegekre vonatkozik (N, R3 és R4); megemelkedett PT/INR megengedett a májelégtelenség kohorszaiban
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) alapján

• A máj- és vesefunkció megfelel az alábbi rétegeknek:

  • N csoport: Máj: normál működés (bilirubin =< ULN; AST =< ULN); vese: normál működés (kreatinin-clearance [CrCl] >= 60 ml/perc, a Cockcroft és Gault egyenlet alapján becsülve)
  • R3 csoport: Máj: normál működés (bilirubin =< ULN; AST =< ULN); vese: súlyos diszfunkció (CrCl >= 15 és < 30 ml/perc, a Cockcroft és Gault egyenlet alapján becsülve)
  • R4 csoport: Máj: normál működés (bilirubin = < ULN; AST = < ULN; vese: veseelégtelenség (hemodialízis)
  • H1 csoport: Máj: enyhe diszfunkció (bilirubin =< ULN; AST > ULN); vese: elfogadható működés (CrCl >= 60 ml/perc, a Cockcroft és Gault egyenlet alapján becsülve)
  • H2 csoport: Máj: mérsékelt diszfunkció (bilirubin > ULN és =< 3 x ULN; AST > ULN); vese: elfogadható működés (CrCl>=≥ 60 ml/perc, a Cockcroft és Gault egyenlet alapján becsülve)
  • H3 csoport: Máj: súlyos diszfunkció (bilirubin > 3 x ULN és a vizsgáló döntése szerint; AST > ULN); vese: elfogadható működés (CrCl >= 60 ml/perc, a Cockcroft és Gault egyenlet alapján becsülve)
• Fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük =< 7 nappal a regisztráció előtt
• A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (barrier fogamzásgátlás; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a dabrafenib beadása után 1 hónappal
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Hajlandóság vér- és szövetmintákat adni a protokollnak megfelelően
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében a korábbi RAF-gátló kezelés klinikai előnyökkel járt, a vizsgáló megítélése szerint, engedélyezni kell

Kizárási kritériumok:

• Aktív epeúti elzáródásban szenvedő betegek; MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknél a dabrafenib első adagja előtt legalább 10 napig shuntot alkalmaztak, megengedett
• Csökkent bal kamrai ejekciós frakció (< 50%) vagy a szívműködési zavar egyéb jelei a vizsgáló által megállapítottak szerint
• Vizsgálati rákellenes gyógyszer alkalmazása a dabrafenib első adagját megelőző 28 napon belül

• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amelyek erősen gátolják vagy indukálják a citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) vagy citokróm P450 2. család, C alcsalád, 8. polipeptid (CYP2C8) nem támogathatók.

  • Azoknál a betegeknél, akik közepes induktorokat vagy inhibitorokat szednek, meg kell kísérelni az alternatív gyógyszerre való átállást, vagy el kell halasztani a felvételt addig, amíg az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés be nem fejeződik; ha ez nem lehetséges, a beteget be lehet vonni, ha úgy érzi, hogy a vizsgáló döntése szerint ez a beteg érdekeit szolgálja.
  • A CYP3A vagy CYP2C8 gyenge inhibitorait óvatosan kell alkalmazni, és lehetőség szerint meg kell próbálni korlátozni használatukat, vagy alternatív szereket találni.
• A warfarin használata átmenetileg engedélyezett
• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0-s verzió (NCI CTCAE v4.0) 2. vagy magasabb fokozatú toxicitása a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem támogathatók; Megjegyzés: az antiretrovirális terápiában nem részesülő betegek jogosultak ebbe a vizsgálatba
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• Aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés
• A vizsgálati javallattól eltérő rosszindulatú daganat jelenléte a vizsgálatba való felvételtől számított 5 éven belül

• A szív- és érrendszeri kockázatok előzményei vagy bizonyítékai, beleértve a következők bármelyikét:

  • A QT-intervallum a pulzusszám alapján korrigált, a Bazett-képlet alapján QTcB >= 480 msec
  • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző elmúlt 24 hétben
  • A New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere által meghatározott jelenlegi II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség története vagy bizonyítékai
  • Intrakardiális defibrillátorok
  • Rendellenes szívbillentyű morfológia (>= 2. fokozat) az ECHO által dokumentált; (az 1. fokozatú eltéréssel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba); mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba
  • Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan szívritmuszavarok anamnézisében vagy bizonyítékaiban; pontosítás: az adagolás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
• Agyi metasztázisok, amelyek tüneti jellegűek vagy kezeletlenek, vagy több mint 3 hónapig nem stabilak (képalkotással dokumentálni kell), vagy kortikoszteroidokat igényelnek; olyan alanyok, akik több mint 1 hónapos kortikoszteroid dózisban részesülnek, vagy akik legalább 2 hétig nem szedték a kortikoszteroidokat, a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitor jóváhagyásával vehetők fel; az alanyoknak az enzimindukáló görcsoldóktól is távol kell lenniük több mint 4 hétig
• Akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés az elmúlt 24 hétben a kórtörténetben; II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint; vagy az anamnézisben szereplő ismert szívritmuszavarok, kivéve, ha azt stabilan kontrollálták
• A dabrafenibhez vagy a tanulmányban használt egyéb anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát dabrafenibbel kezelik
• Bármely olyan állapot vagy egészségügyi probléma a mögöttes rosszindulatú daganaton és szervi diszfunkción kívül, amelyről a vizsgáló úgy érzi, hogy elfogadhatatlan kockázatot jelentene