Dabrafenib i behandling av pasienter med solide svulster og nyre- eller leverdysfunksjon

Inklusjonskriterier:

• FORHÅNDSREGISTRERING KVALIFIKASJONSKRITERIER

• Villig til å gi vev etter behov i henhold til protokoll for sentral BRAF^V600X mutasjonstesting

  • MERK: Pasienter med tidligere BRAF^600X-testing som viser en mutasjon ved V600X vil få lov til å registrere seg før sentral testing hvis analysen ble utført ved en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorieanalyse; dette inkluderer THxID, BRAF Detection Kit, Cobas 4800 BRAF600 mutasjonstest og andre CLIA-sertifiserte analyser tilgjengelig ved deltakende institusjoner

• Pasienter med ukjent BRAF^600X-status: histologisk bekreftet melanom, papillær skjoldbruskkjertel, kolangiokarsinom eller testikkelkreft som er metastatisk eller ikke-opererbar og som etterforskeren mener at et BRAF^600X-målrettet middel er en rimelig behandling for

  • MERK: Pasienten må screenes ved sentral BRAF-testing og må demonstrere en V600-mutasjon før start av studiemiddel
  • Merk: andre tumortyper uten kjente BRAF^600X-mutasjoner vil ikke være kvalifisert for sentral testing
• Evne til å forstå og vilje til å signere skriftlig informert samtykke
• Forventet levealder > 3 måneder
• REGISTRERINGSKRITERIER FOR KVALIFIKASJON

• Pasienter med kjent BRAF^V600X-mutasjon: Pasienter må ha BRAF^V600X-mutert, histologisk bekreftet kreft som er metastatisk eller ikke-opererbar og som kurativ eller standardbehandling ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

  • MERK: kolorektal kreft med BRAF-mutasjoner ER IKKE tillatt
  • MERK: enhver mutasjon i V600-posisjonen som resulterer i en endring fra V (valin) er tillatt; dette inkluderer E, D, K, R eller andre mutasjoner som ikke er notert her ved V600-posisjonen

• Et hvilket som helst antall av følgende tidligere terapier er tillatt:

  • Kjemoterapi >= 28 dager før registrering
  • Mitomycin C/nitrosourea >= 42 dager før registrering
  • Immunterapi >= 28 dager før registrering
  • Biologisk behandling >= 28 dager før registrering
  • Strålebehandling >= 28 dager før registrering
  • Stråling til < 25 % av benmargen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L

• Albumin >= 2,5 g/dL

  • MERK: dette gjelder pasienter i normal- og nyredysfunksjonskohorter (N, R3 og R4); unormalt albumin er tillatt for pasienter i leverdysfunksjonskohorter

• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)

  • MERK: dette gjelder pasienter i normal- og nyredysfunksjonskohorter (N, R3 og R4); Pasienter med forhøyet ASAT og/eller ALAT kan tilordnes leverdysfunksjonskohorter

• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institusjonell ULN; forsøkspersoner som får antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med INR etablert innenfor det terapeutiske området før randomisering

  • MERK: dette gjelder pasienter i normal- og nyredysfunksjonskohorter (N, R3 og R4); forhøyet PT/INR er tillatt for pasienter i leverdysfunksjonskohorter
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)

• Lever- og nyrefunksjon som møter lagene nedenfor:

  • Gruppe N: Lever: normal funksjon (bilirubin =< ULN; AST =< ULN); nyre: normal funksjon (kreatininclearance [CrCl] >= 60 ml/min som estimert av Cockcroft og Gault-ligningen)
  • Gruppe R3: Lever: normal funksjon (bilirubin =< ULN; AST =< ULN); nyre: alvorlig dysfunksjon (CrCl >= 15 og < 30 ml/min som estimert av Cockcroft og Gault-ligningen)
  • Gruppe R4: Lever: normal funksjon (bilirubin =< ULN; AST =< ULN; nyre: nyresvikt (hemodialyse)
  • Gruppe H1: Lever: lett dysfunksjon (bilirubin =< ULN; AST > ULN); nyre: akseptabel funksjon (CrCl >= 60 ml/min som estimert av Cockcroft- og Gault-ligningen)
  • Gruppe H2: Lever: moderat dysfunksjon (bilirubin > ULN og =< 3 x ULN; AST > ULN); nyre: akseptabel funksjon (CrCl>=≥ 60 ml/min som estimert av Cockcroft- og Gault-ligningen)
  • Gruppe H3: Lever: alvorlig dysfunksjon (bilirubin > 3 x ULN og opp til etterforskernes skjønn; AST > ULN); nyre: akseptabel funksjon (CrCl >= 60 ml/min som estimert av Cockcroft- og Gault-ligningen)
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest =< 7 dager før registrering
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 1 måned etter fullført dabrafenibadministrasjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Vilje til å gi blod- og vevsprøver etter behov i henhold til protokoll
• Pasienter med en historie med klinisk nytte av tidligere RAF-hemmerbehandling, som bedømt av etterforskeren, vil bli tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med aktiv biliær obstruksjon; MERK: Pasienter der en shunt har vært på plass i minst 10 dager før den første dosen av dabrafenib er tillatt
• Redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (< 50 %) eller andre tegn på hjertedysfunksjon som bestemt av etterforskeren
• Bruk av et undersøkelseslegemiddel mot kreft innen 28 dager før den første dosen av dabrafenib

• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller cytokrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) er ikke kvalifiserte

  • For pasienter på intermediære induktorer eller inhibitorer bør det forsøkes å bytte til et alternativt middel eller utsette registreringen til behandlingsforløpet med samtidig legemiddel er fullført; hvis det ikke er mulig, kan pasienten bli registrert hvis det anses å være i pasientens beste interesse som bestemt av utrederen
  • Svake hemmere av CYP3A eller CYP2C8 bør brukes med forsiktighet og forsøk på å begrense bruken eller finne alternative midler, hvis mulig
• Warfarinbruk er foreløpig tillatt
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, unntatt alopecia
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert; Merk: Pasienter som ikke tar antiretrovirale terapier er kvalifisert for denne studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, diabetes mellitus, hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
• Tilstedeværelse av annen malignitet enn studieindikasjonen under denne studien innen 5 år etter studieregistrering

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende hjertesvikt i klasse II, III eller IV som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 2) dokumentert av ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien); forsøkspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte hjertearytmier; avklaring: forsøkspersoner med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før dosering er kvalifisert
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Hjernemetastaser som er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i >= 3 måneder (må dokumenteres ved bildediagnostikk) eller som krever kortikosteroider; forsøkspersoner på en stabil dose kortikosteroider > 1 måned eller som har vært uten kortikosteroider i minst 2 uker kan registreres med godkjenning av den medisinske monitoren for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); forsøkspersoner må også være av med enzyminduserende antikonvulsiva i > 4 uker
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene; klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem; eller historie med kjente hjertearytmier med mindre det har blitt stabilt kontrollert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som dabrafenib eller andre midler brukt i denne studien
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med dabrafenib
• Enhver tilstand eller medisinsk problem i tillegg til den underliggende maligniteten og organdysfunksjonen som etterforskeren mener vil utgjøre en uakseptabel risiko