Дабрафениб в лечении пациентов с солидными опухолями и дисфункцией почек или печени

Критерии включения:

• ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ

• Готовы предоставить ткань в соответствии с протоколом для центрального тестирования мутации BRAF ^ V600X.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с предыдущим тестированием на BRAF^600X, у которых обнаружена мутация в V600X, будут допущены к регистрации до централизованного тестирования, если анализ был проведен в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинических лабораторий (CLIA); это включает THxID, набор для обнаружения BRAF, тест на мутацию Cobas 4800 BRAF600 и другие тесты, сертифицированные CLIA, доступные в участвующих учреждениях.

• Пациенты с неизвестным статусом BRAF^600X: гистологически подтвержденная меланома, папиллярная опухоль щитовидной железы, холангиокарцинома или рак яичка, который является метастатическим или нерезектабельным и для которого исследователь считает, что таргетный агент BRAF^600X является разумным лечением.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: пациент должен пройти скрининг с помощью центрального тестирования BRAF и должен продемонстрировать мутацию V600 до начала исследования агента.
  • Примечание: другие типы опухолей без известных мутаций BRAF^600X не подлежат центральному тестированию.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ РЕГИСТРАЦИИ

• Пациенты с известной мутацией BRAF^V600X: у пациентов должен быть мутантный BRAF^V600X, гистологически подтвержденный рак, который является метастатическим или нерезектабельным и для которого не существует лечебных или стандартных методов лечения или они больше не эффективны.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: колоректальный рак с мутациями BRAF НЕ разрешен.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: разрешена любая мутация в положении V600, приводящая к замене V (валин); это включает E, D, K, R или другие мутации, не указанные здесь в положении V600.

• Допускается любое количество следующих предшествующих терапий:

  • Химиотерапия >= 28 дней до регистрации
  • Митомицин С/нитрозомочевина >= 42 дня до регистрации
  • Иммунотерапия >= 28 дней до регистрации
  • Биологическая терапия >= 28 дней до регистрации
  • Лучевая терапия >= 28 дней до регистрации
  • Облучение < 25% костного мозга
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (по Карновскому >= 70%)
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,2 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л

• Альбумин >= 2,5 г/дл

  • ПРИМЕЧАНИЕ: это относится к пациентам в когортах с нормальной и почечной дисфункцией (N, R3 и R4); аномальный альбумин разрешен для пациентов в когортах с дисфункцией печени

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)

  • ПРИМЕЧАНИЕ: это относится к пациентам в когортах с нормальной и почечной дисфункцией (N, R3 и R4); пациенты с повышенным уровнем АСТ и/или АЛТ могут быть отнесены к когортам с дисфункцией печени.

• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,3 x ВГН учреждения; субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, могут быть допущены к участию с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона до рандомизации.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: это относится к пациентам в когортах с нормальной и почечной дисфункцией (N, R3 и R4); повышенное ПВ/МНО разрешено для пациентов в когортах с дисфункцией печени
• Фракция выброса левого желудочка > = установленный нижний предел нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO)

• Функция печени и почек соответствует следующим слоям:

  • Группа N: Печень: нормальная функция (билирубин = < ВГН; АСТ = < ВГН); почки: нормальная функция (клиренс креатинина [CrCl] >= 60 мл/мин по уравнению Кокрофта и Голта)
  • Группа R3: Печень: нормальная функция (билирубин = < ВГН; АСТ = < ВГН); почки: тяжелая дисфункция (CrCl >= 15 и < 30 мл/мин по уравнению Кокрофта и Голта)
  • Группа R4: печень: нормальная функция (билирубин =< ВГН; АСТ =< ВГН; почки: почечная недостаточность (гемодиализ)
  • Группа H1: Печень: легкая дисфункция (билирубин = < ВГН; АСТ > ВГН); почки: приемлемая функция (CrCl >= 60 мл/мин по уравнению Кокрофта и Голта)
  • Группа H2: Печень: умеренная дисфункция (билирубин > ВГН и = < 3 x ВГН; АСТ > ВГН); почки: приемлемая функция (CrCl>=≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта и Голта)
  • Группа H3: Печень: тяжелая дисфункция (билирубин > 3 x ВГН и выше по усмотрению исследователя; АСТ > ВГН); почки: приемлемая функция (CrCl >= 60 мл/мин по уравнению Кокрофта и Голта)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность = < 7 дней до регистрации
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 1 месяц после завершения приема дабрафениба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовность предоставить образцы крови и тканей в соответствии с требованиями протокола
• Пациенты с историей клинической пользы от предшествующей терапии ингибиторами RAF, по мнению исследователя, будут разрешены.

Критерий исключения:

• Пациенты с активной билиарной обструкцией; ПРИМЕЧАНИЕ: допускаются пациенты, которым был установлен шунт не менее чем за 10 дней до первой дозы дабрафениба.
• Снижение фракции выброса левого желудочка (< 50%) или другие признаки сердечной дисфункции по определению исследователя.
• Использование исследуемого противоракового препарата в течение 28 дней до первой дозы дабрафениба.

• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A) или цитохрома P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 8 (CYP2C8), не соответствуют требованиям.

  • Для пациентов, принимающих промежуточные индукторы или ингибиторы, следует попытаться перейти на альтернативный агент или отложить регистрацию до завершения курса лечения сопутствующим агентом; если это невозможно, пациент может быть включен в исследование, если, по решению исследователя, это отвечает интересам пациента.
  • Слабые ингибиторы CYP3A или CYP2C8 следует использовать с осторожностью и попытаться ограничить их использование или найти альтернативные препараты, если это возможно.
• Использование варфарина временно разрешено
• Неразрешенная токсичность по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI CTCAE v4.0), степень 2 или выше, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; Примечание: для участия в этом исследовании подходят пациенты, не получающие антиретровирусную терапию.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, сахарный диабет, гипертонию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС)
• Наличие злокачественного новообразования, отличного от показаний для исследования в рамках данного исследования, в течение 5 лет после включения в исследование.

• История или доказательства сердечно-сосудистых рисков, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель до рандомизации
  • История или признаки текущей сердечной недостаточности класса II, III или IV, как это определено системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Внутрисердечные дефибрилляторы
  • Аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная ЭХО; (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкой регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование); субъекты с умеренным утолщением клапанов не должны быть включены в исследование
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых сердечных аритмий; уточнение: субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, подходят
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
• Метастазы в головной мозг, которые являются симптоматическими или нелечеными или нестабильными в течение >= 3 месяцев (должны быть подтверждены визуализацией) или требуют кортикостероидов; субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 1 месяца или не принимавшие кортикостероиды в течение как минимум 2 недель, могут быть зачислены с одобрения медицинского монитора Программы оценки терапии рака (CTEP); субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение > 4 недель.
• История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель; сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); или история известных сердечных аритмий, если они не стабильно контролировались
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу дабрафенибу или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает дабрафениб
• Любое состояние или медицинская проблема в дополнение к основной злокачественной опухоли и органной дисфункции, которые, по мнению исследователя, представляют неприемлемый риск.