Dabrafenib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos y disfunción renal o hepática

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA PREINSCRIPCIÓN

• Dispuesto a proporcionar tejido según lo requerido por el protocolo para la prueba central de mutación BRAF^V600X

  • NOTA: los pacientes con pruebas previas de BRAF^600X que demuestren una mutación en V600X podrán inscribirse antes de las pruebas centrales si el ensayo se realizó en un ensayo de laboratorio certificado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA); esto incluye THxID, kit de detección BRAF, prueba de mutación Cobas 4800 BRAF600 y otros ensayos certificados por CLIA disponibles en las instituciones participantes

• Pacientes con estado BRAF^600X desconocido: melanoma histológicamente confirmado, tiroides papilar, colangiocarcinoma o cáncer testicular metastásico o irresecable y para los cuales el investigador considera que un agente dirigido BRAF^600X es un tratamiento razonable

  • NOTA: el paciente debe someterse a una prueba central de BRAF y debe demostrar una mutación V600 antes del inicio del agente del estudio
  • Nota: otros tipos de tumores sin mutaciones BRAF^600X conocidas no serán elegibles para pruebas centrales
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado por escrito
• Esperanza de vida > 3 meses
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD DE REGISTRO

• Pacientes con mutación BRAF^V600X conocida: los pacientes deben tener mutación BRAF^V600X, cáncer histológicamente confirmado que es metastásico o irresecable y para el cual no existen terapias curativas o estándar o ya no son efectivas

  • NOTA: los cánceres colorrectales con mutaciones BRAF NO ESTÁN permitidos
  • NOTA: se permite cualquier mutación en la posición V600 que resulte en un cambio de V (valina); esto incluye E, D, K, R u otras mutaciones no mencionadas aquí en la posición V600

• Se permite cualquier número de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia >= 28 días antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas >= 42 días antes del registro
  • Inmunoterapia >= 28 días antes del registro
  • Terapia biológica >= 28 días antes del registro
  • Radioterapia >= 28 días antes del registro
  • Radiación a < 25% de la médula ósea
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L

• Albúmina >= 2,5 g/dL

  • NOTA: esto se aplica a pacientes en las cohortes normales y con disfunción renal (N, R3 y R4); la albúmina anormal está permitida para los pacientes en las cohortes de disfunción hepática

• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal institucional (LSN)

  • NOTA: esto se aplica a pacientes en las cohortes normales y con disfunción renal (N, R3 y R4); los pacientes con AST y/o ALT elevados pueden asignarse a cohortes de disfunción hepática

• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,3 x ULN institucional; los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con INR establecido dentro del rango terapéutico antes de la aleatorización

  • NOTA: esto se aplica a pacientes en las cohortes normales y con disfunción renal (N, R3 y R4); se permite un PT/INR elevado para pacientes en las cohortes de disfunción hepática
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior normal institucional (LLN) por ecocardiograma (ECHO)

• Función hepática y renal satisfaciendo los siguientes estratos:

  • Grupo N: Hepático: función normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN); renal: función normal (depuración de creatinina [CrCl] >= 60 ml/min según lo estimado por la ecuación de Cockcroft y Gault)
  • Grupo R3: Hepático: función normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN); renal: disfunción severa (CrCl >= 15 y < 30 mL/min según estimado por la ecuación de Cockcroft y Gault)
  • Grupo R4: Hepático: función normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN; renal: insuficiencia renal (hemodiálisis)
  • Grupo H1: Hepático: disfunción leve (bilirrubina =< LSN; AST > LSN); renal: función aceptable (CrCl >= 60 mL/min estimado por la ecuación de Cockcroft y Gault)
  • Grupo H2: Hepático: disfunción moderada (bilirrubina > LSN y =< 3 x LSN; AST > LSN); renal: función aceptable (ClCr>=≥ 60 mL/min estimado por la ecuación de Cockcroft y Gault)
  • Grupo H3: Hepático: disfunción grave (bilirrubina > 3 x ULN y hasta el criterio de los investigadores; AST > ULN); renal: función aceptable (CrCl >= 60 mL/min estimado por la ecuación de Cockcroft y Gault)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 7 días antes del registro
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 1 mes después de completar la administración de dabrafenib
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Disponibilidad para proporcionar muestras de sangre y tejido según lo requiera el protocolo
• Los pacientes con un historial de beneficio clínico de la terapia previa con inhibidores de la RAF, según lo juzgue el investigador, podrán

Criterio de exclusión:

• Pacientes con obstrucción biliar activa; NOTA: se permiten pacientes a los que se les ha colocado una derivación durante al menos 10 días antes de la primera dosis de dabrafenib
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (< 50 %) u otra evidencia de disfunción cardíaca determinada por el investigador
• Uso de un medicamento contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de dabrafenib

• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) o del citocromo P450 familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) no son elegibles

  • Para los pacientes que reciben inductores o inhibidores intermedios, se debe intentar cambiar a un agente alternativo o retrasar la inscripción hasta que se complete el ciclo de tratamiento con el agente concomitante; si no es posible, se puede inscribir al paciente si se considera que es lo mejor para el paciente según lo decidido por el investigador
  • Los inhibidores débiles de CYP3A o CYP2C8 deben usarse con precaución y se debe intentar limitar su uso o encontrar agentes alternativos, si es posible.
• Se permite provisionalmente el uso de warfarina
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grado 2 o superior de la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; Nota: los pacientes que no reciben terapias antirretrovirales son elegibles para este estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, diabetes mellitus, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
• Presencia de neoplasia maligna distinta de la indicación del estudio en este ensayo dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio

• Antecedentes o evidencia de riesgos cardiovasculares, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas antes de la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardiacos
  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= grado 2) documentada por ECHO; (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar al estudio); los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio
  • Antecedentes o evidencia de arritmias cardíacas no controladas clínicamente significativas actuales; aclaración: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
• Metástasis cerebrales que son sintomáticas o no tratadas o no estables durante >= 3 meses (deben documentarse mediante imágenes) o que requieren corticosteroides; los sujetos con una dosis estable de corticosteroides > 1 mes o que han estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTEP); los sujetos también deben estar sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante > 4 semanas
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas; insuficiencia cardiaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA); o antecedentes de arritmias cardíacas conocidas a menos que se haya controlado de manera estable
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a dabrafenib u otros agentes utilizados en este estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dabrafenib
• Cualquier condición o problema médico además de la malignidad subyacente y la disfunción orgánica que el investigador considere que representaría un riesgo inaceptable.