Dabrafenib bij de behandeling van patiënten met solide tumoren en nier- of leverdisfunctie

Inclusiecriteria:

• GESCHIKTHEIDSCRITERIA VOOR INSCHRIJVING

• Bereid om weefsel te verstrekken zoals vereist volgens het protocol voor centrale BRAF^V600X-mutatietesten

  • OPMERKING: patiënten met eerdere BRAF^600X-testen die een mutatie bij V600X aantonen, mogen zich inschrijven voorafgaand aan de centrale test als de assay is uitgevoerd bij een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde laboratoriumassay; dit omvat THxID, BRAF-detectiekit, Cobas 4800 BRAF600-mutatietest en andere CLIA-gecertificeerde assays die verkrijgbaar zijn bij deelnemende instellingen

• Patiënten met onbekende BRAF^600X-status: histologisch bevestigd melanoom, papillaire schildklier, cholangiocarcinoom of teelbalkanker die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor de onderzoeker meent dat een op BRAF^600X gericht middel een redelijke behandeling is

  • OPMERKING: de patiënt moet worden gescreend door middel van centrale BRAF-testen en moet een V600-mutatie aantonen voordat het studiemiddel wordt gestart
  • Opmerking: andere tumortypes zonder bekende BRAF^600X-mutaties komen niet in aanmerking voor centraal onderzoek
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Levensverwachting van > 3 maanden
• INSCHRIJVINGSCRITERIA

• Patiënten met bekende BRAF^V600X-mutatie: patiënten moeten een BRAF^V600X-gemuteerde, histologisch bevestigde kanker hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor curatieve of standaardtherapieën niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • LET OP: colorectale kankers met BRAF-mutaties zijn NIET toegestaan
  • OPMERKING: elke mutatie op de V600-positie die resulteert in een verandering van V (valine) is toegestaan; dit omvat E, D, K, R of andere mutaties die hier niet zijn vermeld op de V600-positie

• Elk aantal van de volgende eerdere therapieën is toegestaan:

  • Chemotherapie >= 28 dagen voor inschrijving
  • Mitomycine C/nitrosoureas >= 42 dagen voorafgaand aan registratie
  • Immunotherapie >= 28 dagen voor aanmelding
  • Biologische therapie >= 28 dagen voor aanmelding
  • Bestraling >= 28 dagen voor aanmelding
  • Straling tot < 25% van het beenmerg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (Karnofsky >= 70%)
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L

• Albumine >= 2,5 g/dL

  • OPMERKING: dit is van toepassing op patiënten in de cohorten normale en nierfunctiestoornissen (N, R3 en R4); abnormaal albumine is toegestaan ​​voor patiënten in de cohorten leverdisfunctie

• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)

  • OPMERKING: dit is van toepassing op patiënten in de cohorten normale en nierfunctiestoornissen (N, R3 en R4); patiënten met verhoogde ASAT en/of ALAT kunnen worden toegewezen aan cohorten met leverdisfunctie

• Protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,3 x institutionele ULN; proefpersonen die een antistollingsbehandeling krijgen, mogen deelnemen met INR vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan randomisatie

  • OPMERKING: dit is van toepassing op patiënten in de cohorten normale en nierfunctiestoornissen (N, R3 en R4); verhoogde PT/INR is toegestaan ​​voor patiënten in de cohorten leverdisfunctie
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO)

• Lever- en nierfunctie die voldoen aan de onderstaande strata:

  • Groep N: Lever: normale functie (bilirubine =< ULN; AST =< ULN); nier: normale functie (creatinineklaring [CrCl] >= 60 ml/min zoals geschat door de vergelijking van Cockcroft en Gault)
  • Groep R3: Lever: normale functie (bilirubine =< ULN; AST =< ULN); nier: ernstige disfunctie (CrCl >= 15 en < 30 ml/min zoals geschat door de vergelijking van Cockcroft en Gault)
  • Groep R4: Lever: normale functie (bilirubine =< ULN; ASAT =< ULN; nier: nierfalen (hemodialyse)
  • Groep H1: Lever: lichte disfunctie (bilirubine =< ULN; AST > ULN); nierfunctie: aanvaardbare functie (CrCl >= 60 ml/min zoals geschat door de vergelijking van Cockcroft en Gault)
  • Groep H2: Lever: matige disfunctie (bilirubine > ULN en =< 3 x ULN; AST > ULN); nierfunctie: aanvaardbare functie (CrCl>=≥ 60 ml/min zoals geschat door de vergelijking van Cockcroft en Gault)
  • Groep H3: Lever: ernstige disfunctie (bilirubine > 3 x ULN en naar oordeel van de onderzoeker; AST > ULN); nierfunctie: aanvaardbare functie (CrCl >= 60 ml/min zoals geschat door de vergelijking van Cockcroft en Gault)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben =< 7 dagen voorafgaand aan de registratie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 1 maand na voltooiing van de toediening van dabrafenib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereidheid om bloed- en weefselmonsters te verstrekken zoals vereist volgens het protocol
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch voordeel van eerdere behandeling met RAF-remmers, zoals beoordeeld door de onderzoeker, worden toegelaten

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met actieve galwegobstructie; OPMERKING: patiënten bij wie een shunt is geplaatst gedurende ten minste 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis dabrafenib, mogen
• Verminderde linkerventrikelejectiefractie (< 50%) of ander bewijs van cardiale disfunctie zoals bepaald door de onderzoeker
• Gebruik van een antikankergeneesmiddel in onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis dabrafenib

• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) of cytochroom P450 familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8), komen niet in aanmerking

  • Voor patiënten die intermediaire inductoren of remmers gebruiken, moet worden getracht over te stappen op een alternatief middel of de inschrijving uit te stellen totdat de behandelingskuur met het gelijktijdige middel is voltooid; indien dit niet mogelijk is, kan de patiënt worden ingeschreven als dit in het belang van de patiënt wordt geacht, zoals besloten door de onderzoeker
  • Zwakke remmers van CYP3A of CYP2C8 moeten met voorzichtigheid worden gebruikt en er moet worden getracht het gebruik ervan te beperken of, indien mogelijk, alternatieve middelen te vinden
• Warfarinegebruik is voorlopig toegestaan
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI CTCAE v4.0) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking; Opmerking: patiënten die geen antiretrovirale therapieën ondergaan, komen in aanmerking voor deze studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, diabetes mellitus, hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie
• Aanwezigheid van een andere maligniteit dan de studie-indicatie volgens deze studie binnen 5 jaar na inschrijving voor de studie

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculaire risico's, waaronder een van de volgende:

  • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Intracardiale defibrillatoren
  • Abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door ECHO; (proefpersonen met afwijkingen van graad 1 [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek); proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen; verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
• Hersenmetastasen die symptomatisch of onbehandeld of >= 3 maanden niet stabiel zijn (moeten worden gedocumenteerd door middel van beeldvorming) of corticosteroïden vereisen; proefpersonen die > 1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of die gedurende ten minste 2 weken geen corticosteroïden meer gebruiken, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); proefpersonen moeten ook gedurende > 4 weken geen enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken
• Geschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken; klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA); of een voorgeschiedenis van bekende hartritmestoornissen, tenzij deze stabiel onder controle is
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als dabrafenib of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dabrafenib
• Elke aandoening of medisch probleem naast de onderliggende maligniteit en orgaandisfunctie waarvan de onderzoeker denkt dat het een onaanvaardbaar risico vormt