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固形腫瘍および腎機能障害または肝機能障害のある患者の治療におけるダブラフェニブ

2018年8月13日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

BRAFV600X変異および腎機能障害または肝機能障害を有する患者におけるダブラフェニブ（GSK2118436B）の第1相および薬物動態研究

この第 I 相試験では、固形腫瘍および腎機能障害または肝機能障害のある患者の治療におけるダブラフェニブの副作用と最適用量を研究しています。 ダブラフェニブは、細胞増殖に必要な酵素の一部を遮断することにより、腫瘍細胞の増殖を止める可能性があります。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

主な目的:

I. v-raf マウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ B1 (BRAF)^V600X 変異および腎機能障害または肝機能障害を有する患者におけるダブラフェニブの毒性プロファイルおよび最大耐用量 (MTD) を決定すること。

副次的な目的:

I. 腫瘍反応および臨床イベントまでのさまざまな時間を評価する。 Ⅱ． ラベルに含まれる可能性がある、さまざまな程度の肝機能障害および腎機能障害を有する患者におけるダブラフェニブの推奨投与量を提供すること。

三次目標:

I. ダブラフェニブと活性代謝物の薬物動態学的および薬理遺伝学的プロファイルを評価すること。

概要: これは用量漸増試験です。

患者は、1～28日目に1日2回(BID)(コース1の1日目に1日1回[QD])、経口(PO)でダブラフェニブを受ける。 コースは、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。

試験治療の完了後、患者は 30 日間経過観察されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

8

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • Duarte、California、アメリカ、91010
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
      • Los Angeles、California、アメリカ、90033
        • USC / Norris Comprehensive Cancer Center
      • Sacramento、California、アメリカ、95817
        • University of California Davis Comprehensive Cancer Center
      • South Pasadena、California、アメリカ、91030
        • City of Hope South Pasadena
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、アメリカ、80045
        • University of Colorado Hospital
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、アメリカ、32224-9980
        • Mayo Clinic in Florida
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60637
        • University of Chicago Comprehensive Cancer Center
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
        • Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、アメリカ、48201
        • Wayne State University/Karmanos Cancer Institute
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
        • Washington University School of Medicine
    • New Jersey
      • New Brunswick、New Jersey、アメリカ、08903
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、アメリカ、44106
        • Case Western Reserve University
      • Columbus、Ohio、アメリカ、43210
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15232
        • University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、アメリカ、53792
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics
  • カナダ
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2M9
        • University Health Network-Princess Margaret Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 事前登録資格基準

  • -中央BRAF ^ V600X変異検査のプロトコルごとに必要に応じて組織を提供する意思がある

    • 注: V600X での突然変異を示す以前の BRAF^600X テストを受けた患者は、アッセイが Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 認定のラボアッセイで実施された場合、中央テストの前に登録することが許可されます。これには、THxID、BRAF 検出キット、Cobas 4800 BRAF600 変異検査、および参加機関で利用可能なその他の CLIA 認定アッセイが含まれます

  • BRAF^600Xの状態が不明な患者:組織学的に確認されたメラノーマ、甲状腺乳頭状腺、胆管癌または精巣癌で、転移性または切除不能であり、研究者がBRAF^600X標的薬剤を合理的な治療法であると感じている患者

    • 注: 患者は、中央の BRAF テストによってスクリーニングする必要があり、治験薬の開始前に V600 変異を証明する必要があります。
    • 注: 既知の BRAF^600X 変異のない他の腫瘍タイプは、中央検査の対象にはなりません
  • -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲
  • > 3ヶ月の平均余命
  • 登録適格基準

  • 既知の BRAF^V600X 変異を有する患者: 患者は BRAF^V600X 変異があり、組織学的に確認された癌で、転移性または切除不能であり、治癒的または標準的な治療法が存在しないか、もはや有効ではない

    • 注: BRAF 変異を伴う結腸直腸癌は許可されません
    • 注: V (バリン) からの変化をもたらす V600 位置での変異は許可されます。これには、E、D、K、R、またはここに記載されていない V600 位置のその他の変異が含まれます

  • 以下の前治療の任意の数が許可されます。

    • 化学療法 >= 登録の 28 日前
    • マイトマイシン C/ニトロソウレア >= 登録の 42 日前
    • 免疫療法>=登録の28日前
    • -生物学的療法>=登録の28日前
    • -放射線療法>=登録の28日前
    • 骨髄の25%未満への放射線照射
  • -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1（カルノフスキー> = 70％）
  • -経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません
  • 絶対好中球数 (ANC) >= 1.2 x 10^9/L
  • ヘモグロビン >= 9 g/dL
  • 血小板 >= 100 x 10^9/L

  • アルブミン >= 2.5 g/dL

    • 注: これは、正常および腎機能障害コホート (N、R3、および R4) の患者に適用されます。異常なアルブミンは、肝機能障害コホートの患者に許可されます

  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) = < 2.5 x 機関の正常上限 (ULN)

    • 注: これは、正常および腎機能障害コホート (N、R3、および R4) の患者に適用されます。 ASTおよび/またはALTが上昇している患者は、肝機能障害コホートに割り当てられる場合があります

  • プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) =< 1.3 x 機関の ULN;抗凝固療法を受けている被験者は、無作為化前に治療範囲内で確立されたINRで参加することが許可される場合があります

    • 注: これは、正常および腎機能障害コホート (N、R3、および R4) の患者に適用されます。肝機能障害コホートの患者では、PT/INR の上昇が許容されます
  • 左心室駆出率 >= 心エコー検査 (ECHO) による施設の正常下限 (LLN)

  • 以下の層を満たす肝機能および腎機能：

    • グループ N: 肝臓: 正常な機能 (ビリルビン =< ULN; AST =< ULN);腎臓: 正常な機能 (クレアチニン クリアランス [CrCl] >= 60 mL/分、Cockcroft と Gault の式で推定)
    • グループ R3: 肝臓: 正常な機能 (ビリルビン =< ULN; AST =< ULN);腎臓: 重度の機能障害 (CrCl >= 15 および < 30 mL/min、Cockcroft および Gault の式で推定)
    • グループ R4: 肝臓: 正常な機能 (ビリルビン =< ULN; AST =< ULN; 腎臓: 腎不全 (血液透析)
    • グループ H1: 肝臓: 軽度の機能障害 (ビリルビン =< ULN; AST > ULN);腎臓: 許容できる機能 (CrCl >= 60 mL/min、Cockcroft と Gault の式で推定)
    • グループ H2: 肝臓: 中程度の機能障害 (ビリルビン > ULN および =< 3 x ULN; AST > ULN);腎臓: 許容できる機能 (Cockcroft と Gault の式で推定される CrCl>=≥ 60 mL/min)
    • グループ H3: 肝臓: 重度の機能障害 (ビリルビン > 3 x ULN および研究者の裁量まで; AST > ULN);腎臓: 許容できる機能 (CrCl >= 60 mL/min、Cockcroft と Gault の式で推定)
  • -出産の可能性のある女性は、血清妊娠検査が陰性でなければなりません= <登録の7日前
  • 出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（避妊のバリア法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびダブラフェニブ投与の完了後1か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
  • -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
  • プロトコルに従って必要に応じて血液および組織サンプルを提供する意欲
  • -以前のRAF阻害剤療法による臨床的利益の歴史を持つ患者 治験責任医師が判断した場合、許可されます

除外基準:

  • -アクティブな胆道閉塞の患者;注: ダブラフェニブの初回投与前に少なくとも 10 日間シャントが留置されている患者は許可されます。
  • -左心室駆出率の低下（<50％）または研究者によって決定された心機能障害の他の証拠
  • -ダブラフェニブの初回投与前28日以内の治験用抗がん剤の使用

  • -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A）またはシトクロムP450ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド8（CYP2C8）の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を投与されている患者は不適格です

    • 中間インデューサーまたはインヒビターを使用している患者の場合、別の薬剤に切り替えるか、併用薬剤による治療コースが完了するまで登録を遅らせるように努める必要があります。可能でない場合、治験責任医師が決定した患者の最善の利益になると思われる場合、患者は登録されることがあります。
    • CYP3A または CYP2C8 の弱い阻害剤は慎重に使用し、可能であれば使用を制限するか、代替薬剤を見つけるようにします。
  • ワーファリンの使用は暫定的に許可されています
  • -National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events、バージョン 4.0 (NCI CTCAE v4.0) の未解決の毒性は、脱毛症を除く、以前の抗がん療法からのグレード 2 以上です。
  • 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です。注：抗レトロウイルス療法を受けていない患者は、この研究に適格です
  • -進行中または活動的な感染症、真性糖尿病、高血圧、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
  • B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の活動性感染症
  • -5年以内のこの試験の下での研究適応症以外の悪性腫瘍の存在 研究登録

  • -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

    • Bazett の公式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 QTcB >= 480 ミリ秒
    • -無作為化前の過去24週間以内の急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
    • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムで定義されている現在のクラスII、III、またはIVの心不全の病歴または証拠
    • 心臓内除細動器
    • -ECHOによって文書化された異常な心臓弁の形態（> =グレード2）; (グレード 1 の異常 [すなわち、軽度の逆流/狭窄] を持つ被験者は、研究に参加できます);中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加すべきではありません
    • -現在の臨床的に重要な制御されていない心不整脈の病歴または証拠;明確化：投与前に30日を超えて心房細動が制御されている被験者は適格です
    • -収縮期血圧が140mmHgを超える、および/または拡張期血圧が90mmHgを超え、降圧療法によって制御できないものとして定義される治療抵抗性高血圧症
  • -症状があるか、未治療であるか、3か月以上安定していない（画像検査で記録する必要がある）、またはコルチコステロイドを必要とする脳転移; -コルチコステロイドの安定した用量を1か月以上使用している被験者、または少なくとも2週間コルチコステロイドを使用していない被験者は、癌治療評価プログラム（CTEP）医療モニターの承認を得て登録できます。 -被験者はまた、4週間以上酵素誘発性抗けいれん薬を使用していない必要があります
  • -過去24週間以内の急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴; -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全;またはそれが安定して制御されていない限り、既知の不整脈の病歴
  • -ダブラフェニブまたはこの研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
  • 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がダブラフェニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります
  • -根底にある悪性腫瘍および臓器機能障害に加えて、研究者が許容できないリスクをもたらすと感じる状態または医学的問題

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：治療（ダブラフェニブ）
患者は、1～28日目にダブラフェニブのPO BIDを受ける（コース1の1日目にQD）。 コースは、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。
他の：研究室のバイオマーカー分析
相関研究
他の：薬理試験
相関研究
他の：ファーマコゲノミクス研究
相関研究
他の名前：
  • ファーマコゲノミクス
薬：ダブラフェニブ
与えられたPO
他の名前：
  • GSK2118436
  • BRAF 阻害剤 GSK2118436
  • GSK-2118436A

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NCI CTCAE v4.0に従って分類された毒性の発生率
時間枠：治験治療終了後30日まで
全体的な毒性発生率と、用量レベルおよび患者ごとの毒性プロファイルが調査され、要約されます。 度数分布、グラフィック技術、およびその他の記述的手段が、これらの分析の基礎を形成します。
治験治療終了後30日まで
ダブラフェニブの MTD は、NCI CTCAE v4.0 に従って等級付けされた、双方向等張回帰によって 33.3% 未満の用量制限毒性率を誘発すると推定される最高用量レベルとして定義されます。
時間枠：28日まで
全体的な毒性発生率と、用量レベルおよび患者ごとの毒性プロファイルが調査され、要約されます。 度数分布、グラフィック技術、およびその他の記述的手段が、これらの分析の基礎を形成します。
28日まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NCI CTCAE v4.0に従って評価された有害事象の発生率
時間枠：治験治療終了後30日まで
すべての有害事象の数と重症度（全体、用量レベル、および腫瘍グループごと）を表にして、3つの患者グループについて要約します。 グレード 3+ の有害事象についても、同様の方法で説明および要約します。
治験治療終了後30日まで
治療の開始から疾患の進行/再発までに記録された最良の客観的状態として定義され、修正された固形腫瘍の応答評価基準 (RECIST) 基準によって測定される最良の応答
時間枠：治験治療終了後30日まで
反応は、完全な反応と部分的な反応、および安定した疾患と進行性の疾患を示す簡単な記述要約統計量によって要約されます。
治験治療終了後30日まで
治療関連の毒性が現れるまでの時間
時間枠：治験治療終了後30日まで
時間関連の変数に関するデータは、記述的に要約されます。
治験治療終了後30日まで
治療関連のグレード 3+ 毒性までの時間
時間枠：治験治療終了後30日まで
時間関連の変数に関するデータは、記述的に要約されます。
治験治療終了後30日まで
血液学的最下点 (白血球、ANC、血小板) までの時間
時間枠：治験治療終了後30日まで
時間関連の変数に関するデータは、記述的に要約されます。
治験治療終了後30日まで
進行までの時間
時間枠：治験治療終了後30日まで
時間関連の変数に関するデータは、記述的に要約されます。
治験治療終了後30日まで
治療失敗までの時間
時間枠：登録から進行、容認できない毒性、または患者による参加の継続の拒否の文書化までの時間、研究治療の完了後最大30日までに評価
時間関連の変数に関するデータは、記述的に要約されます。
登録から進行、容認できない毒性、または患者による参加の継続の拒否の文書化までの時間、研究治療の完了後最大30日までに評価

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ダブラフェニブの薬物動態プロファイル
時間枠：コース 1 の 1 日目と 15 日目、およびその後のすべてのコースの 1 日目
記述統計と統計プロットは、バイオマーカー、薬物動態および薬理遺伝学研究のプレゼンテーションの基礎を形成します。 患者の臨床反応と毒性プロファイルは、薬物動態 (PK) パラメーターと遺伝子の主要な多型と相関します。
コース 1 の 1 日目と 15 日目、およびその後のすべてのコースの 1 日目
ダブラフェニブの薬理遺伝学的プロファイル
時間枠：治療前1日目
記述統計と統計プロットは、バイオマーカー、薬物動態および薬理遺伝学研究のプレゼンテーションの基礎を形成します。 患者の臨床反応と毒性プロファイルは、PK パラメータと遺伝子の主要な多型と相関します。
治療前1日目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

National Cancer Institute (NCI)

協力者

Glaxosmithkline Biologicals S.A.

捜査官

  • 主任研究者：Ramesh Ramanathan、Mayo Clinic Cancer Center LAO

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2013年8月23日

一次修了 (実際)

2015年12月16日

研究の完了 (実際)

2015年12月16日

試験登録日

最初に提出

2013年7月22日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年7月22日

最初の投稿 (見積もり)

2013年7月25日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年8月14日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年8月13日

最終確認日

2018年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • NCI-2013-01338 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA015083 (米国 NIH グラント/契約)
  • U01CA132123 (米国 NIH グラント/契約)
  • UM1CA186644 (米国 NIH グラント/契約)
  • UM1CA186691 (米国 NIH グラント/契約)
  • UM1CA186716 (米国 NIH グラント/契約)
  • U01CA069912 (米国 NIH グラント/契約)
  • U01CA062490 (米国 NIH グラント/契約)
  • UM1CA186690 (米国 NIH グラント/契約)
  • UM1CA186717 (米国 NIH グラント/契約)
  • UM1CA186709 (米国 NIH グラント/契約)
  • UM1CA186686 (米国 NIH グラント/契約)
  • 9343 (CTEP)
  • MC1211

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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