Dabrafenib til behandling af patienter med solide tumorer og nyre- eller leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• KRITERIER FOR BERETNING TIL FORHÅNDT REGISTRERING

• Villig til at levere væv efter behov i henhold til protokol til central BRAF^V600X mutationstestning

  • BEMÆRK: Patienter med tidligere BRAF^600X-test, der demonstrerer en mutation ved V600X, vil få lov til at tilmelde sig før central testning, hvis assayet blev udført ved et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorieassay; dette inkluderer THxID, BRAF Detection Kit, Cobas 4800 BRAF600 mutationstest og andre CLIA-certificerede analyser, der er tilgængelige på deltagende institutioner

• Patienter med ukendt BRAF^600X-status: histologisk bekræftet melanom, papillært skjoldbruskkirtel, cholangiocarcinom eller testikelkræft, der er metastatisk eller ikke-operabelt, og for hvilke investigatoren mener, at et BRAF^600X-målrettet middel er en rimelig behandling

  • BEMÆRK: patienten skal screenes ved central BRAF-test og skal demonstrere en V600-mutation før start af studiemiddel
  • Bemærk: andre tumortyper uden kendte BRAF^600X-mutationer vil ikke være berettiget til central test
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive skriftligt informeret samtykke
• Forventet levetid på > 3 måneder
• KRITERIER FOR BERETNING TIL REGISTRERING

• Patienter med kendt BRAF^V600X-mutation: Patienter skal have BRAF^V600X-muteret, histologisk bekræftet cancer, som er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken helbredende eller standardbehandlinger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • BEMÆRK: kolorektal cancer med BRAF-mutationer ER IKKE tilladt
  • BEMÆRK: enhver mutation i V600-positionen, der resulterer i en ændring fra V (valin), er tilladt; dette inkluderer E, D, K, R eller andre mutationer, der ikke er noteret her ved V600-positionen

• Et hvilket som helst antal af følgende tidligere behandlinger er tilladt:

  • Kemoterapi >= 28 dage før registrering
  • Mitomycin C/nitrosoureas >= 42 dage før registrering
  • Immunterapi >= 28 dage før registrering
  • Biologisk behandling >= 28 dage før registrering
  • Strålebehandling >= 28 dage før registrering
  • Bestråling til < 25 % af knoglemarven
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L

• Albumin >= 2,5 g/dL

  • BEMÆRK: dette gælder for patienter i normal- og nyredysfunktionskohorter (N, R3 og R4); unormalt albumin er tilladt for patienter i leverdysfunktionskohorter

• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

  • BEMÆRK: dette gælder for patienter i normal- og nyredysfunktionskohorter (N, R3 og R4); patienter med forhøjet ASAT og/eller ALAT kan henføres til leverdysfunktionskohorter

• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionel ULN; forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med INR etableret inden for det terapeutiske område før randomisering

  • BEMÆRK: dette gælder for patienter i normal- og nyredysfunktionskohorter (N, R3 og R4); forhøjet PT/INR er tilladt for patienter i leverdysfunktionskohorter
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)

• Lever- og nyrefunktion, der opfylder nedenstående lag:

  • Gruppe N: Lever: normal funktion (bilirubin =< ULN; ASAT =< ULN); nyre: normal funktion (kreatininclearance [CrCl] >= 60 ml/min som estimeret af Cockcroft og Gault-ligningen)
  • Gruppe R3: Lever: normal funktion (bilirubin =< ULN; ASAT =< ULN); nyre: alvorlig dysfunktion (CrCl >= 15 og < 30 ml/min som estimeret af Cockcroft og Gault-ligningen)
  • Gruppe R4: Lever: normal funktion (bilirubin =< ULN; ASAT =< ULN; nyresvigt (hæmodialyse)
  • Gruppe H1: Lever: let dysfunktion (bilirubin =< ULN; AST > ULN); nyre: acceptabel funktion (CrCl >= 60 ml/min som estimeret af Cockcroft- og Gault-ligningen)
  • Gruppe H2: Lever: moderat dysfunktion (bilirubin > ULN og =< 3 x ULN; AST > ULN); nyre: acceptabel funktion (CrCl>=≥ 60 ml/min som estimeret af Cockcroft- og Gault-ligningen)
  • Gruppe H3: Lever: alvorlig dysfunktion (bilirubin > 3 x ULN og op til efterforskernes skøn; AST > ULN); nyre: acceptabel funktion (CrCl >= 60 ml/min som estimeret af Cockcroft- og Gault-ligningen)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest =< 7 dage før registrering
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 1 måned efter afslutning af dabrafenib-administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Vilje til at give blod- og vævsprøver efter behov i henhold til protokol
• Patienter med en anamnese med klinisk fordel af tidligere RAF-hæmmerbehandling, som vurderet af investigator, vil blive tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med aktiv biliær obstruktion; BEMÆRK: Patienter, for hvilke en shunt har været på plads i mindst 10 dage før den første dosis af dabrafenib er tilladt
• Reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (< 50 %) eller andre tegn på hjertedysfunktion som bestemt af investigator
• Brug af et forsøgsmedicin mod kræft inden for 28 dage før den første dosis af dabrafenib

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller cytokrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) er ikke kvalificerede

  • For patienter på intermediære inducere eller inhibitorer bør der forsøges at skifte til et alternativt middel eller udskyde tilmeldingen, indtil behandlingsforløbet med samtidig lægemiddel er afsluttet; hvis det ikke er muligt, kan patienten blive indskrevet, hvis det vurderes at være i patientens bedste interesse som besluttet af investigator
  • Svage hæmmere af CYP3A eller CYP2C8 bør anvendes med forsigtighed og forsøg på at begrænse deres brug eller finde alternative midler, hvis det er muligt
• Warfarinbrug er midlertidigt tilladt
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancerterapi, undtagen alopeci
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede; Bemærk: Patienter, der ikke er i antiretroviral behandling, er kvalificerede til denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, diabetes mellitus, hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion
• Tilstedeværelse af anden malignitet end undersøgelsesindikationen under dette forsøg inden for 5 år efter studietilmelding

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulære risici, herunder et af følgende:

  • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret af ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen); forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede hjertearytmier; afklaring: forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før dosering er kvalificerede
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Hjernemetastaser, der er symptomatiske eller ubehandlede eller ikke stabile i >= 3 måneder (skal dokumenteres ved billeddiagnostik) eller som kræver kortikosteroider; forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider > 1 måned, eller som har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes med godkendelse af den medicinske monitor for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); forsøgspersoner skal også have fri for enzyminducerende antikonvulsiva i > 4 uger
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger; klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem; eller anamnese med kendte hjertearytmier, medmindre det er blevet stabilt kontrolleret
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som dabrafenib eller andre midler anvendt i denne undersøgelse
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med dabrafenib
• Enhver tilstand eller medicinsk problem ud over den underliggende malignitet og organdysfunktion, som efterforskeren mener ville udgøre en uacceptabel risiko