Dabrafenib vid behandling av patienter med solida tumörer och njur- eller leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• FÖRREGISTRERING BEHÖRIGHETSKRITERIER

• Villig att tillhandahålla vävnad som krävs enligt protokoll för central BRAF^V600X mutationstestning

  • OBS: Patienter med tidigare BRAF^600X-test som visar en mutation vid V600X kommer att tillåtas registreras före central testning om analysen utfördes vid en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierad laboratorieanalys; detta inkluderar THxID, BRAF Detection Kit, Cobas 4800 BRAF600 mutationstest och andra CLIA-certifierade analyser tillgängliga på deltagande institutioner

• Patienter med okänd BRAF^600X-status: histologiskt bekräftat melanom, papillär sköldkörtel-, kolangiokarcinom eller testikelcancer som är metastaserad eller ej opererbar och för vilken utredaren anser att ett BRAF^600X-riktmedel är en rimlig behandling

  • OBS: patienten måste screenas genom central BRAF-testning och måste visa en V600-mutation innan studiemedlet påbörjas
  • Obs: andra tumörtyper utan kända BRAF^600X-mutationer kommer inte att vara kvalificerade för central testning
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke
• Förväntad livslängd > 3 månader
• REGISTRERINGSKRITERIER FÖR BEHÖRIGHET

• Patienter med känd BRAF^V600X-mutation: patienter måste ha BRAF^V600X-muterad, histologiskt bekräftad cancer som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken botande eller standardterapier inte existerar eller inte längre är effektiva

  • OBS: kolorektal cancer med BRAF-mutationer ÄR INTE tillåtna
  • OBS: alla mutationer i V600-positionen som resulterar i en förändring från V (valin) är tillåtna; detta inkluderar E, D, K, R eller andra mutationer som inte noteras här vid V600-positionen

• Valfritt antal av följande tidigare terapier är tillåtna:

  • Kemoterapi >= 28 dagar före registrering
  • Mitomycin C/nitrosoureas >= 42 dagar före registrering
  • Immunterapi >= 28 dagar före registrering
  • Biologisk terapi >= 28 dagar före registrering
  • Strålbehandling >= 28 dagar före registrering
  • Strålning till < 25 % av benmärgen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L

• Albumin >= 2,5 g/dL

  • OBS: detta gäller patienter i kohorter med normal och renal dysfunktion (N, R3 och R4); onormalt albumin är tillåtet för patienter i leverdysfunktionskohorter

• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)

  • OBS: detta gäller patienter i kohorter med normal och renal dysfunktion (N, R3 och R4); patienter med förhöjd ASAT och/eller ALAT kan tilldelas leverdysfunktionskohorter

• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionell ULN; försökspersoner som får antikoaguleringsbehandling kan tillåtas delta med INR fastställt inom det terapeutiska intervallet före randomisering

  • OBS: detta gäller patienter i kohorter med normal och renal dysfunktion (N, R3 och R4); förhöjd PT/INR är tillåten för patienter i leverdysfunktionskohorter
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO)

• Lever- och njurfunktion som uppfyller skikten nedan:

  • Grupp N: Lever: normal funktion (bilirubin =< ULN; ASAT =< ULN); njurfunktion: normal funktion (kreatininclearance [CrCl] >= 60 ml/min beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation)
  • Grupp R3: Lever: normal funktion (bilirubin =< ULN; ASAT =< ULN); njurfunktion: allvarlig dysfunktion (CrCl >= 15 och < 30 ml/min enligt Cockcrofts och Gaults ekvation)
  • Grupp R4: Lever: normal funktion (bilirubin =< ULN; ASAT =< ULN; njursvikt: njursvikt (hemodialys)
  • Grupp H1: Lever: mild dysfunktion (bilirubin =< ULN; AST > ULN); njurfunktion: acceptabel funktion (CrCl >= 60 ml/min uppskattat av Cockcrofts och Gaults ekvation)
  • Grupp H2: Lever: måttlig dysfunktion (bilirubin > ULN och =< 3 x ULN; AST > ULN); njurfunktion: acceptabel funktion (CrCl>=≥ 60 mL/min uppskattat av Cockcrofts och Gaults ekvation)
  • Grupp H3: Lever: allvarlig dysfunktion (bilirubin > 3 x ULN och upp till utredarens bedömning; AST > ULN); njurfunktion: acceptabel funktion (CrCl >= 60 ml/min uppskattat av Cockcrofts och Gaults ekvation)
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest =< 7 dagar före registrering
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 1 månad efter avslutad administrering av dabrafenib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Villighet att tillhandahålla blod- och vävnadsprover enligt protokoll
• Patienter med en historia av klinisk nytta av tidigare behandling med RAF-hämmare, enligt bedömningen av utredaren, kommer att tillåtas

Exklusions kriterier:

• Patienter med aktiv gallvägsobstruktion; OBS: patienter för vilka en shunt har varit på plats i minst 10 dagar före den första dosen av dabrafenib är tillåtna
• Minskad ejektionsfraktion från vänster kammare (< 50 %) eller andra tecken på hjärtdysfunktion som fastställts av utredaren
• Användning av ett prövningsläkemedel mot cancer inom 28 dagar före den första dosen av dabrafenib

• Patienter som får några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) eller cytokrom P450 familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) är inte berättigade

  • För patienter på intermediära inducerare eller inhibitorer bör försök göras att byta till ett alternativt medel eller fördröja inskrivningen tills behandlingskuren med samtidig behandling avslutats; om det inte är möjligt kan patienten skrivas in om det bedöms vara i patientens bästa enligt utredarens beslut
  • Svaga hämmare av CYP3A eller CYP2C8 bör användas med försiktighet och försök göras för att begränsa deras användning eller hitta alternativa medel, om möjligt
• Användning av warfarin är tillfälligt tillåten
• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; Obs! Patienter som inte behandlas med antiretrovirala behandlingar är berättigade till denna studie
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, diabetes mellitus, hypertoni, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion
• Förekomst av annan malignitet än studieindikationen under denna studie inom 5 år efter studieregistreringen

• Historik eller bevis på kardiovaskulära risker inklusive något av följande:

  • QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande hjärtsvikt i klass II, III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Intrakardiella defibrillatorer
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad av ECHO; (ämnen med grad 1 abnormiteter [d.v.s. lindrig uppstötning/stenos] kan tas med i studien); försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtarytmier; förtydligande: försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före dosering är berättigade
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
• Hjärnmetastaser som är symtomatiska eller obehandlade eller inte stabila i >= 3 månader (måste dokumenteras med bildbehandling) eller som kräver kortikosteroider; försökspersoner på en stabil dos av kortikosteroider > 1 månad eller som har varit av med kortikosteroider i minst 2 veckor kan inskrivas med godkännande av den medicinska monitorn för cancerterapiutvärderingsprogrammet (CTEP); försökspersoner måste också vara av med enzyminducerande antikonvulsiva medel i > 4 veckor
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna; klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem; eller tidigare kända hjärtarytmier om de inte har kontrollerats stabilt
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som dabrafenib eller andra medel som används i denna studie
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med dabrafenib
• Alla tillstånd eller medicinska problem utöver den underliggande maligniteten och organdysfunktionen som utredaren anser skulle utgöra en oacceptabel risk