Dabrafenib w leczeniu pacjentów z guzami litymi i zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA UPRAWNIAJĄCE DO REJESTRACJI WSTĘPNEJ

• Chęć dostarczenia tkanki zgodnie z protokołem do centralnego badania mutacji BRAF^V600X

  • UWAGA: pacjenci z wcześniejszymi testami BRAF^600X, którzy wykażą mutację w V600X, będą mogli zostać włączeni przed badaniem centralnym, jeśli test został przeprowadzony w teście laboratoryjnym z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA); obejmuje to THxID, BRAF Detection Kit, test mutacji Cobas 4800 BRAF600 i inne testy z certyfikatem CLIA dostępne w uczestniczących instytucjach

• Pacjenci z nieznanym statusem BRAF^600X: potwierdzony histologicznie czerniak, tarczyca brodawkowata, rak dróg żółciowych lub rak jądra z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku których badacz uważa, że ​​leczenie ukierunkowane na BRAF^600X jest uzasadnione

  • UWAGA: pacjent musi zostać poddany badaniu przesiewowemu za pomocą centralnego testu BRAF i musi wykazać mutację V600 przed rozpoczęciem podawania badanego czynnika
  • Uwaga: inne typy nowotworów bez znanych mutacji BRAF^600X nie będą kwalifikować się do badań centralnych
• Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• KRYTERIA UPRAWNIAJĄCE DO REJESTRACJI

• Pacjenci ze znaną mutacją BRAF^V600X: pacjenci muszą mieć raka potwierdzonego histologicznie z mutacją BRAF^V600X, który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji i dla którego nie istnieją lub nie są już skuteczne terapie lecznicze lub standardowe

  • UWAGA: raki jelita grubego z mutacjami BRAF NIE SĄ dozwolone
  • UWAGA: dozwolona jest każda mutacja w pozycji V600, która powoduje zmianę z V (waliny); obejmuje to E, D, K, R lub inne mutacje nie odnotowane tutaj w pozycji V600

• Dozwolona jest dowolna liczba następujących wcześniejszych terapii:

  • Chemioterapia >= 28 dni przed rejestracją
  • Mitomycyna C/nitromoczniki >= 42 dni przed rejestracją
  • Immunoterapia >= 28 dni przed rejestracją
  • Terapia biologiczna >= 28 dni przed rejestracją
  • Radioterapia >= 28 dni przed rejestracją
  • Promieniowanie do < 25% szpiku kostnego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Karnofsky >= 70%)
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 x 10^9/L

• Albumina >= 2,5 g/dl

  • UWAGA: dotyczy to pacjentów w kohortach zdrowych i z zaburzeniami czynności nerek (N, R3 i R4); nieprawidłowa albumina jest dozwolona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce

  • UWAGA: dotyczy to pacjentów w kohortach zdrowych i z zaburzeniami czynności nerek (N, R3 i R4); pacjentów z podwyższoną aktywnością AST i/lub ALT można przypisać do kohort z zaburzeniami czynności wątroby

• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,3 x ULN w placówce; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe mogą zostać dopuszczeni do udziału z INR ustalonym w zakresie terapeutycznym przed randomizacją

  • UWAGA: dotyczy to pacjentów w kohortach zdrowych i z zaburzeniami czynności nerek (N, R3 i R4); podwyższone wartości PT/INR są dozwolone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= instytucjonalna dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)

• Czynność wątroby i nerek odpowiadająca poniższym warstwom:

  • Grupa N: wątroba: czynność prawidłowa (bilirubina =< GGN; AspAT =< GGN); nerki: prawidłowa czynność (klirens kreatyniny [CrCl] >= 60 ml/min, jak oszacowano za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)
  • Grupa R3: Wątroba: czynność prawidłowa (bilirubina =< GGN; AspAT =< GGN); nerki: ciężka dysfunkcja (CrCl >= 15 i < 30 ml/min, jak oszacowano za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)
  • Grupa R4: Wątroba: prawidłowa czynność (bilirubina =< GGN; AspAT = < GGN; nerki: niewydolność nerek (hemodializa)
  • Grupa H1: Wątroba: łagodna dysfunkcja (bilirubina =< GGN; AspAT > GGN); nerki: akceptowalna czynność (CrCl >= 60 ml/min, jak oszacowano za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)
  • Grupa H2: Wątroba: umiarkowana dysfunkcja (bilirubina > GGN i =< 3 x GGN; AspAT > GGN); nerki: akceptowalna czynność (CrCl>=≥ 60 ml/min, jak oszacowano za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)
  • Grupa H3: Wątroba: ciężka dysfunkcja (stężenie bilirubiny > 3 x GGN i według uznania badacza; AspAT > GGN); nerki: akceptowalna czynność (CrCl >= 60 ml/min, jak oszacowano za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 7 dni przed rejestracją
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 1 miesiąc po zakończeniu podawania dabrafenibu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Gotowość do dostarczenia próbek krwi i tkanek zgodnie z protokołem
• Pacjenci z historią korzyści klinicznych z wcześniejszej terapii inhibitorami RAF, według oceny badacza, zostaną dopuszczeni

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z czynną niedrożnością dróg żółciowych; UWAGA: pacjenci, u których założono przeciek co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki dabrafenibu, mogą
• Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (< 50%) lub inne objawy dysfunkcji serca określone przez badacza
• Stosowanie badanego leku przeciwnowotworowego w ciągu 28 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki dabrafenibu

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) lub cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 8 (CYP2C8) nie kwalifikują się

  • W przypadku pacjentów otrzymujących pośrednie induktory lub inhibitory należy podjąć próbę zmiany leku na alternatywny lub opóźnić włączenie do badania do czasu zakończenia cyklu leczenia lekiem towarzyszącym; jeśli nie jest to możliwe, pacjent może zostać włączony, jeśli uzna to za najlepsze w interesie pacjenta, zgodnie z decyzją badacza
  • Słabe inhibitory CYP3A lub CYP2C8 należy stosować ostrożnie i starać się ograniczyć ich stosowanie lub znaleźć środki alternatywne, jeśli to możliwe
• Stosowanie warfaryny jest tymczasowo dozwolone
• Nierozstrzygnięta toksyczność według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 (NCI CTCAE v4.0) stopnia 2 lub wyższego z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się; Uwaga: do tego badania kwalifikują się pacjenci niestosujący terapii antyretrowirusowej
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, cukrzyca, nadciśnienie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• Obecność nowotworu złośliwego innego niż wskazanie do badania w ramach tego badania w ciągu 5 lat od włączenia do badania

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 480 ms
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej niewydolności serca II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrylatory wewnątrzsercowe
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 2) udokumentowana przez ECHO; (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania); osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania
  • Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca; wyjaśnienie: osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się
  • Nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
• Przerzuty do mózgu, które są objawowe lub nieleczone lub niestabilne przez >= 3 miesiące (muszą być udokumentowane obrazowaniem) lub wymagające kortykosteroidów; pacjentów przyjmujących stabilną dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 miesiąc lub pacjentów, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, można włączyć do badania za zgodą monitora medycznego programu oceny terapii raka (ang. Cancer Therapy Evaluation Program, CTEP); pacjenci muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez > 4 tygodnie
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni; niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z klasyfikacją czynnościową Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA); lub historia znanych zaburzeń rytmu serca, chyba że była stabilnie kontrolowana
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do dabrafenibu lub innych środków stosowanych w tym badaniu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dabrafenibem
• Jakikolwiek stan lub problem medyczny oprócz leżącego u podstaw nowotworu złośliwego i dysfunkcji narządu, który według badacza stanowiłby niedopuszczalne ryzyko