Dabrafenibe no tratamento de pacientes com tumores sólidos e disfunção renal ou hepática

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA PRÉ-REGISTRO

• Disposto a fornecer tecido conforme exigido pelo protocolo para teste central de mutação BRAF^V600X

  • OBSERVAÇÃO: pacientes com testes BRAF^600X anteriores que demonstram uma mutação em V600X poderão se inscrever antes do teste central se o ensaio tiver sido realizado em um ensaio laboratorial certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA); isso inclui THxID, BRAF Detection Kit, teste de mutação Cobas 4800 BRAF600 e outros ensaios certificados pela CLIA disponíveis nas instituições participantes

• Pacientes com status BRAF^600X desconhecido: melanoma confirmado histologicamente, tireoide papilar, colangiocarcinoma ou câncer testicular metastático ou irressecável e para o qual o investigador acredita que um agente alvo BRAF^600X é um tratamento razoável

  • NOTA: o paciente deve ser rastreado pelo teste BRAF central e deve demonstrar uma mutação V600 antes do início do agente de estudo
  • Nota: outros tipos de tumores sem mutações BRAF^600X conhecidas não serão elegíveis para testes centrais
• Capacidade de entender e vontade de assinar o consentimento informado por escrito
• Expectativa de vida > 3 meses
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE DE REGISTRO

• Pacientes com mutação BRAF^V600X conhecida: os pacientes devem ter câncer confirmado histologicamente com mutação BRAF^V600X que seja metastático ou irressecável e para o qual terapias curativas ou padrão não existam ou não sejam mais eficazes

  • NOTA: cânceres colorretais com mutações BRAF NÃO SÃO permitidos
  • NOTA: qualquer mutação na posição V600 que resulte em uma mudança de V (valina) é permitida; isso inclui E, D, K, R ou outras mutações não indicadas aqui na posição V600

• Qualquer número das seguintes terapias anteriores é permitido:

  • Quimioterapia >= 28 dias antes do registro
  • Mitomicina C/nitrosoureias >= 42 dias antes do registro
  • Imunoterapia >= 28 dias antes do registro
  • Terapia biológica >= 28 dias antes do registro
  • Radioterapia >= 28 dias antes do registro
  • Radiação para < 25% da medula óssea
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky >= 70%)
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L

• Albumina >= 2,5 g/dL

  • OBSERVAÇÃO: isso se aplica a pacientes nas coortes normais e com disfunção renal (N, R3 e R4); albumina anormal é permitida para pacientes nas coortes de disfunção hepática

• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x limite superior normal institucional (LSN)

  • OBSERVAÇÃO: isso se aplica a pacientes nas coortes normais e com disfunção renal (N, R3 e R4); pacientes com AST e/ou ALT elevados podem ser designados para coortes de disfunção hepática

• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,3 x LSN institucional; os indivíduos que recebem tratamento anticoagulante podem participar com INR estabelecido dentro da faixa terapêutica antes da randomização

  • OBSERVAÇÃO: isso se aplica a pacientes nas coortes normais e com disfunção renal (N, R3 e R4); PT/INR elevado é permitido para pacientes nas coortes de disfunção hepática
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO)

• Função hepática e renal atendendo aos estratos abaixo:

  • Grupo N: Hepático: função normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN); renal: função normal (depuração de creatinina [CrCl] >= 60 mL/min, conforme estimado pela equação de Cockcroft e Gault)
  • Grupo R3: Hepático: função normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN); renal: disfunção grave (ClCr >= 15 e < 30 mL/min estimado pela equação de Cockcroft e Gault)
  • Grupo R4: Hepático: função normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN; renal: insuficiência renal (hemodiálise)
  • Grupo H1: Hepático: disfunção leve (bilirrubina =< LSN; AST > LSN); renal: função aceitável (CrCl >= 60 mL/min estimado pela equação de Cockcroft e Gault)
  • Grupo H2: Hepático: disfunção moderada (bilirrubina > LSN e =< 3 x LSN; AST > LSN); renal: função aceitável (CrCl>=≥ 60 mL/min estimado pela equação de Cockcroft e Gault)
  • Grupo H3: Hepático: disfunção grave (bilirrubina > 3 x LSN e a critério do investigador; AST > LSN); renal: função aceitável (CrCl >= 60 mL/min estimado pela equação de Cockcroft e Gault)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro negativo = < 7 dias antes do registro
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 1 mês após a conclusão da administração de dabrafenibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposição para fornecer amostras de sangue e tecido conforme exigido pelo protocolo
• Pacientes com histórico de benefício clínico de terapia anterior com inibidor de RAF, conforme julgado pelo investigador, serão autorizados

Critério de exclusão:

• Pacientes com obstrução biliar ativa; OBSERVAÇÃO: pacientes para os quais um shunt foi colocado por pelo menos 10 dias antes da primeira dose de dabrafenibe são permitidos
• Fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (< 50%) ou outra evidência de disfunção cardíaca conforme determinado pelo investigador
• Uso de um medicamento anticancerígeno em investigação nos 28 dias anteriores à primeira dose de dabrafenibe

• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) ou citocromo P450 família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) são inelegíveis

  • Para pacientes em uso de indutores ou inibidores intermediários, devem ser feitas tentativas para mudar para um agente alternativo ou adiar a inscrição até que o curso de tratamento com agente concomitante seja concluído; se não for possível, o paciente pode ser inscrito se for do interesse do paciente, conforme decidido pelo investigador
  • Inibidores fracos de CYP3A ou CYP2C8 devem ser usados ​​com cautela e tentativas devem ser feitas para limitar seu uso ou encontrar agentes alternativos, se possível
• O uso de varfarina é provisoriamente permitido
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis; Nota: pacientes que não estão em terapia antirretroviral são elegíveis para este estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, diabetes mellitus, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV)
• Presença de malignidade diferente da indicação do estudo neste estudo dentro de 5 anos da inscrição no estudo

• História ou evidência de riscos cardiovasculares, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg
  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas antes da randomização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca atual classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardíacos
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (>= grau 2) documentada por ECO; (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo); indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo
  • História ou evidência de arritmias cardíacas não controladas clinicamente significativas; esclarecimento: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou não estáveis ​​por >= 3 meses (devem ser documentadas por imagem) ou que requerem corticosteroides; indivíduos em dose estável de corticosteróides > 1 mês ou que estejam sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP); os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por > 4 semanas
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas; insuficiência cardíaca classe II, III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA); ou história de arritmias cardíacas conhecidas, a menos que tenham sido controladas de forma estável
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao dabrafenibe ou outros agentes usados ​​neste estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dabrafenib
• Qualquer condição ou problema médico além da malignidade subjacente e disfunção orgânica que o investigador considere que representaria um risco inaceitável