Dabrafenib v léčbě pacientů se solidními nádory a dysfunkcí ledvin nebo jater

Kritéria pro zařazení:

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PŘEDREGISTRACE

• Ochota poskytnout tkáň podle požadavků protokolu pro centrální testování mutace BRAF^V600X

  • POZNÁMKA: Pacienti s předchozím testováním BRAF^600X, kteří prokázali mutaci na V600X, se budou moci zapsat před centrálním testováním, pokud byl test proveden v laboratorním testu s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA); to zahrnuje THxID, BRAF Detection Kit, Cobas 4800 BRAF600 mutační test a další CLIA-certifikované testy dostupné v zúčastněných institucích

• Pacienti s neznámým stavem BRAF^600X: histologicky potvrzený melanom, papilární štítná žláza, cholangiokarcinom nebo rakovina varlat, která je metastazující nebo neresekovatelná a pro kterou se zkoušející domnívá, že je vhodná léčba cílenou látkou BRAF^600X

  • POZNÁMKA: pacient musí být vyšetřen centrálním testováním BRAF a musí prokázat mutaci V600 před zahájením studie látky
  • Poznámka: ostatní typy nádorů bez známých mutací BRAF^600X nebudou vhodné pro centrální testování
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI REGISTRACE

• Pacienti se známou mutací BRAF^V600X: pacienti musí mít mutovaný BRAF^V600X, histologicky potvrzenou rakovinu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou kurativní nebo standardní terapie neexistují nebo již nejsou účinné

  • POZNÁMKA: Kolorektální karcinomy s mutacemi BRAF NEJSOU povoleny
  • POZNÁMKA: Jakákoli mutace na pozici V600, která vede ke změně z V (valin), je povolena; to zahrnuje E, D, K, R nebo jiné mutace zde neuvedené v poloze V600

• Je povolen libovolný počet následujících předchozích terapií:

  • Chemoterapie >= 28 dní před registrací
  • Mitomycin C/nitrosomočoviny >= 42 dní před registrací
  • Imunoterapie >= 28 dní před registrací
  • Biologická léčba >= 28 dní před registrací
  • Radiační terapie >= 28 dní před registrací
  • Záření do < 25 % kostní dřeně
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,2 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L

• Albumin >= 2,5 g/dl

  • POZNÁMKA: to platí pro pacienty v normální kohortě a kohortě s dysfunkcí ledvin (N, R3 a R4); abnormální albumin je povolen pro pacienty v kohortách s jaterní dysfunkcí

• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)

  • POZNÁMKA: to platí pro pacienty v normální kohortě a kohortě s dysfunkcí ledvin (N, R3 a R4); pacienti se zvýšenou hladinou AST a/nebo ALT mohou být zařazeni do kohort s jaterní dysfunkcí

• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,3 x ústavní ULN; subjektům podstupujícím antikoagulační léčbu může být umožněno účastnit se s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před randomizací

  • POZNÁMKA: to platí pro pacienty v normální kohortě a kohortě s dysfunkcí ledvin (N, R3 a R4); zvýšené PT/INR je povoleno u pacientů v kohortách s jaterní dysfunkcí
• Ejekční frakce levé komory >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO)

• Funkce jater a ledvin splňující následující vrstvy:

  • Skupina N: Játra: normální funkce (bilirubin =< ULN; AST =< ULN); ledviny: normální funkce (clearance kreatininu [CrCl] >= 60 ml/min podle Cockcroftovy a Gaultovy rovnice)
  • Skupina R3: Játra: normální funkce (bilirubin =< ULN; AST =< ULN); ledvin: těžká dysfunkce (CrCl >= 15 a < 30 ml/min, jak je odhadnuto podle Cockcroftovy a Gaultovy rovnice)
  • Skupina R4: Játra: normální funkce (bilirubin = < ULN; AST = < ULN; ledviny: selhání ledvin (hemodialýza)
  • Skupina H1: Jaterní: mírná dysfunkce (bilirubin = < ULN; AST > ULN); ledviny: přijatelná funkce (CrCl >= 60 ml/min, jak odhaduje Cockcroftova a Gaultova rovnice)
  • Skupina H2: Jaterní: středně těžká dysfunkce (bilirubin > ULN a =< 3 x ULN; AST > ULN); ledviny: přijatelná funkce (CrCl>=≥ 60 ml/min, jak odhaduje Cockcroftova a Gaultova rovnice)
  • Skupina H3: Jaterní: těžká dysfunkce (bilirubin > 3 x ULN a až podle uvážení zkoušejícího; AST > ULN); ledviny: přijatelná funkce (CrCl >= 60 ml/min, jak odhaduje Cockcroftova a Gaultova rovnice)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru =< 7 dní před registrací
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 1 měsíc po dokončení podávání dabrafenibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota poskytnout vzorky krve a tkáně podle požadavků protokolu
• Pacienti s anamnézou klinického prospěchu z předchozí léčby inhibitory RAF, podle posouzení zkoušejícího, budou povoleni

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivní biliární obstrukcí; POZNÁMKA: Pacienti, u kterých byl zaveden zkrat alespoň 10 dní před první dávkou dabrafenibu, jsou povoleni
• Snížená ejekční frakce levé komory (< 50 %) nebo jiné známky srdeční dysfunkce, jak určil zkoušející
• Použití hodnoceného protirakovinného léku během 28 dnů před první dávkou dabrafenibu

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A (CYP3A) nebo cytochromu P450 rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8), nejsou způsobilí.

  • U pacientů na středních induktorech nebo inhibitorech je třeba se pokusit přejít na alternativní léčivo nebo odložit zařazení, dokud nebude dokončen léčebný cyklus souběžným léčivem; není-li to možné, pacient může být zařazen, pokud je to podle rozhodnutí zkoušejícího v nejlepším zájmu pacienta
  • Slabé inhibitory CYP3A nebo CYP2C8 by se měly používat s opatrností a pokusit se omezit jejich použití nebo najít alternativní látky, je-li to možné.
• Užívání warfarinu je dočasně povoleno
• Nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.0 (NCI CTCAE v4.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou způsobilí; Poznámka: pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, kteří neužívají antiretrovirovou léčbu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, diabetes mellitus, hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
• Přítomnost malignity jiné než indikace studie v rámci této studie do 5 let od zařazení do studie

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárních rizik včetně některého z následujících:

  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 24 týdnů před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného srdečního selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Intrakardiální defibrilátory
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná ECHO; (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]); jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných srdečních arytmií; objasnění: způsobilí jsou jedinci s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před podáním dávky
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
• Mozkové metastázy, které jsou symptomatické nebo neléčené nebo nejsou stabilní po dobu >= 3 měsíců (musí být dokumentovány zobrazením) nebo vyžadující kortikosteroidy; jedinci na stabilní dávce kortikosteroidů > 1 měsíc nebo kteří byli bez kortikosteroidů alespoň 2 týdny, mohou být zařazeni se souhlasem lékařského monitoru programu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP); jedinci musí být také bez antikonvulziv indukujících enzymy po dobu > 4 týdnů
• Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 24 týdnů; srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA); nebo anamnéza známých srdečních arytmií, pokud nebyly stabilně kontrolovány
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dabrafenib nebo jiná činidla použitá v této studii
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dabrafenibem
• Jakýkoli stav nebo zdravotní problém kromě základní malignity a orgánové dysfunkce, o kterých se zkoušející domnívá, že by představovaly nepřijatelné riziko