Dabrafenib nel trattamento di pazienti con tumori solidi e disfunzione renale o epatica

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIONE ALLA PRE-ISCRIZIONE

• Disponibilità a fornire tessuto come richiesto dal protocollo per il test centrale di mutazione BRAF ^ V600X

  • NOTA: i pazienti con precedente test BRAF^600X che dimostrano una mutazione a V600X potranno arruolarsi prima del test centrale se il test è stato eseguito presso un test di laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments); questo include THxID, kit di rilevamento BRAF, test di mutazione Cobas 4800 BRAF600 e altri test certificati CLIA disponibili presso le istituzioni partecipanti

• Pazienti con stato BRAF^600X sconosciuto: melanoma istologicamente confermato, tiroide papillare, colangiocarcinoma o carcinoma testicolare metastatico o non resecabile e per i quali lo sperimentatore ritiene che un agente mirato BRAF^600X sia un trattamento ragionevole

  • NOTA: il paziente deve essere sottoposto a screening mediante test BRAF centrale e deve dimostrare una mutazione V600 prima dell'inizio dell'agente dello studio
  • Nota: altri tipi di tumore senza mutazioni BRAF^600X note non saranno idonei per il test centrale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• CRITERI DI AMMISSIONE ALLA REGISTRAZIONE

• Pazienti con mutazione BRAF^V600X nota: i pazienti devono avere mutazione BRAF^V600X, cancro istologicamente confermato che è metastatico o non resecabile e per il quale non esistono terapie curative o standard o non sono più efficaci

  • NOTA: i tumori del colon-retto con mutazioni BRAF NON SONO ammessi
  • NOTA: è consentita qualsiasi mutazione nella posizione V600 che si traduca in un cambiamento da V (valina); questo include E, D, K, R o altre mutazioni non annotate qui nella posizione V600

• È consentito qualsiasi numero delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia>= 28 giorni prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosourea >= 42 giorni prima della registrazione
  • Immunoterapia>= 28 giorni prima della registrazione
  • Terapia biologica >= 28 giorni prima della registrazione
  • Radioterapia >= 28 giorni prima della registrazione
  • Radiazioni a < 25% del midollo osseo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Karnofsky >= 70%)
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L

• Albumina >= 2,5 g/dL

  • NOTA: questo vale per i pazienti nelle coorti normali e con disfunzione renale (N, R3 e R4); l'albumina anormale è consentita per i pazienti nelle coorti con disfunzione epatica

• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)

  • NOTA: questo vale per i pazienti nelle coorti normali e con disfunzione renale (N, R3 e R4); i pazienti con AST e/o ALT elevati possono essere assegnati a coorti di disfunzione epatica

• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,3 x ULN istituzionale; i soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere ammessi a partecipare con un INR stabilito all'interno dell'intervallo terapeutico prima della randomizzazione

  • NOTA: questo vale per i pazienti nelle coorti normali e con disfunzione renale (N, R3 e R4); un PT/INR elevato è consentito per i pazienti nelle coorti con disfunzione epatica
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO)

• Funzionalità epatica e renale che soddisfano gli strati seguenti:

  • Gruppo N: Epatico: funzionalità normale (bilirubina =< ULN; AST =< ULN); renale: funzione normale (clearance della creatinina [CrCl] >= 60 mL/min come stimato dall'equazione di Cockcroft e Gault)
  • Gruppo R3: Epatico: funzione normale (bilirubina =< ULN; AST =< ULN); renale: grave disfunzione (CrCl >= 15 e < 30 mL/min come stimato dall'equazione di Cockcroft e Gault)
  • Gruppo R4: Epatico: funzione normale (bilirubina =< ULN; AST =< ULN; renale: insufficienza renale (emodialisi)
  • Gruppo H1: Epatico: lieve disfunzione (bilirubina =< ULN; AST > ULN); renale: funzione accettabile (CrCl >= 60 mL/min come stimato dall'equazione di Cockcroft e Gault)
  • Gruppo H2: Epatico: disfunzione moderata (bilirubina > ULN e =< 3 x ULN; AST > ULN); renale: funzione accettabile (CrCl>=≥ 60 mL/min come stimato dall'equazione di Cockcroft e Gault)
  • Gruppo H3: Epatica: grave disfunzione (bilirubina > 3 x ULN e fino a discrezione degli sperimentatori; AST > ULN); renale: funzione accettabile (CrCl >= 60 mL/min come stimato dall'equazione di Cockcroft e Gault)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo = < 7 giorni prima della registrazione
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 1 mese dopo il completamento della somministrazione di dabrafenib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni di sangue e tessuti come richiesto dal protocollo
• Saranno ammessi i pazienti con una storia di beneficio clinico da una precedente terapia con inibitori del RAF, a giudizio dello sperimentatore

Criteri di esclusione:

• Pazienti con ostruzione biliare attiva; NOTA: sono ammessi i pazienti per i quali è stato inserito uno shunt per almeno 10 giorni prima della prima dose di dabrafenib
• - Frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (<50%) o altra evidenza di disfunzione cardiaca determinata dallo sperimentatore
• Uso di un farmaco antitumorale sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose di dabrafenib

• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o del citocromo P450 famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) non sono idonei

  • Per i pazienti che assumono induttori o inibitori intermedi, si deve tentare di passare a un agente alternativo o ritardare l'arruolamento fino al completamento del ciclo di trattamento con l'agente concomitante; se non è possibile, il paziente può essere arruolato se si ritiene che sia nel migliore interesse del paziente come deciso dallo sperimentatore
  • I deboli inibitori del CYP3A o del CYP2C8 devono essere usati con cautela e devono essere fatti tentativi per limitarne l'uso o trovare agenti alternativi, se possibile
• L'uso di warfarin è provvisoriamente consentito
• Tossicità irrisolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) di grado 2 o superiore da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei; Nota: i pazienti non in terapia antiretrovirale sono eleggibili per questo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, diabete mellito, ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV).
• Presenza di tumori maligni diversi dall'indicazione dello studio nell'ambito di questo studio entro 5 anni dall'arruolamento nello studio

• Anamnesi o evidenza di rischi cardiovascolari, incluso uno dei seguenti:

  • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di scompenso cardiaco di classe II, III o IV attuale come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrillatori intracardiaci
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (>= grado 2) documentata da ECHO; (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio); i soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio
  • Anamnesi o evidenza di aritmie cardiache incontrollate clinicamente significative in corso; chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione
  • Trattamento ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
• Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate o non stabili per >= 3 mesi (devono essere documentate mediante imaging) o che richiedono corticosteroidi; i soggetti con una dose stabile di corticosteroidi > 1 mese o che sono stati senza corticosteroidi per almeno 2 settimane possono essere arruolati con l'approvazione del monitor medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP); i soggetti devono anche sospendere gli anticonvulsivanti induttori enzimatici per > 4 settimane
• Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane; scompenso cardiaco di classe II, III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA); o anamnesi di aritmie cardiache note a meno che non siano state stabilmente controllate
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a dabrafenib o altri agenti utilizzati in questo studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dabrafenib
• Qualsiasi condizione o problema medico in aggiunta al tumore maligno sottostante e alla disfunzione d'organo che l'investigatore ritiene rappresenterebbe un rischio inaccettabile