Trametinib 和 Akt 抑制剂 GSK2141795 治疗急性髓系白血病

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的 AML，但急性早幼粒细胞白血病除外，根据 2008 年世界卫生组织 (WHO) 标准定义的已复发或标准化疗难治的急性早幼粒细胞白血病；不适合标准化疗或不愿接受标准化疗； >= 60 岁的新诊断 AML 不适合或拒绝标准化疗的受试者符合条件
• 如果患者停止免疫抑制 > 1 个月并且除 1 级皮肤 GVHD 外没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据，则既往接受过自体和同种异体造血干细胞移植的患者符合条件
• RAS 突变阳性（神经母细胞瘤 RAS 病毒 [v-ras] 癌基因同系物 [NRAS] 密码子 12、13、61 突变或 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同系物 [KRAS] 密码子 12、13、61 突变）在临床实验室改进修正案中（进入研究前获得 CLIA) 认证的实验室；将对骨髓样本和/或外周血进行突变检测；在研究者的判断下，在 CLIA 认证的实验室确认这种突变之前，在进入研究之前已知 RAS 突变的患者可能被认为是 RAS 突变阳性的资格； （必须采集适当的血液和/或骨髓样本进行 RAS 测定，并在进入研究前提交给 CLIA 认证的实验室）；然而，如果此类突变未得到 M D 安德森癌症中心 (MDACC)/其他中心的 CLIA 认证实验室的确认，则如果患者愿意并同意，可能会允许其继续进行研究，但此类患者的数据将分开分析
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命超过 4 周
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
• 在首次服用研究药物之前，所有先前的治疗相关毒性必须达到不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)4 级 =< 1（脱发除外）
• 血清总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（分离总胆红素 > 1.5 机构 ULN 是可以接受的，如果胆红素被分级并且直接胆红素 < 35%）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 机构 ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 60 mL/min
• 空腹血糖 =< 150 mg/dl（空腹定义为至少 8 小时不进食）
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 机构正常下限 (LLN) 且至少为 50%； LVEF 可以通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 进行评估
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及最后一次服药后的四个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）；有生育能力的女性必须在随机分组前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在整个治疗期间和最后一次研究治疗剂量后的 4 个月内使用有效的避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 另一种恶性肿瘤病史；例外：3 年无病的患者，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史的患者和/或患有惰性继发性恶性肿瘤的患者，符合条件；如果不确定第二恶性肿瘤是否满足上述要求，请咨询癌症治疗评估计划 (CTEP) 医疗监测员
• 间质性肺病或肺炎病史
• 随机分组前 21 天内进行过任何大手术、广泛放疗、延迟毒性化疗、生物疗法或免疫疗法；每日或每周化疗（羟基脲除外），在随机分组前 14 天内没有延迟毒性的可能性，除非有疾病快速进展的证据
• 在第一次给予曲美替尼/GSK2141795 之前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；从最后一次给药起至少 14 天）内使用其他研究药物
• 有症状或未经治疗的软脑膜疾病或脑转移或脊髓压迫
• 筛选时空腹血糖值异常（> 150 mg/dl）的患者将被排除；此外，1 型糖尿病患者也将被排除在外；但是，如果在入组前诊断 >= 6 个月，并且在筛选时出现正常血红蛋白 A1C (HbA1C) =< 8%，则允许患有 2 型糖尿病的患者
• 对与曲美替尼或赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 或 GS​​K2141795 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或特异反应

• 当前使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗； （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在研究治疗的第一剂之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外

  • 研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）

    • 注意：对于增殖性疾病，在研究的第 1 周期的第 1 周和第 2 周期间将允许使用羟基脲；如果有临床指征，可以在这 2 周内开始使用羟基脲或改变剂量；如果先前未服用稳定剂量羟基脲的受试者需要开始服用羟基脲或服用稳定剂量的受试者需要在前 2 周内增加剂量，研究者将通知临床团队这已经开始
• 强烈抑制细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 的药物应禁用或谨慎使用；细胞色素 P450 家族 3，亚家族 A (CYP3A) 的强诱导剂药物也应禁用；作为 CYP3A4 或细胞色素 P450 家族 2、C 亚家族、多肽 8 (CYP2C8) 底物且治疗指数窄的药物可能被禁止；应谨慎使用作为 CYP3A4 或 CYP2C8 敏感底物的药物；定期查阅经常更新的清单很重要；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据/风险

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • LVEF < 机构 LLN 或 < 50%
  • 使用 Bazett 公式 QTcB >= 480 毫秒校正心率的 QT 间期
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：随机化前 30 天以上的受控心房颤动患者符合资格）
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：研究剂量前 30 天以上的受控心房颤动患者符合资格）
  • 有症状性心动过缓或有临床意义的心动过缓病史的患者，例如病态窦房结综合征、二 (2) 度房室 (AV) 传导阻滞（Mobitz 2 型）
  • 研究剂量前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
  • 使用心内除颤器的患者
  • 已知的心脏转移
• 已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（慢性或清除 HBV 和 HCV 感染的患者符合条件）；如果服用抗逆转录病毒药物，患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者不符合条件
• 任何严重/和/或不稳定的预先存在的医学疾病（除了上述恶性肿瘤除外）、精神疾病或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况
• 研究药物不得用于孕妇或哺乳期妇女；应建议有生育能力的妇女避免怀孕并使用有效的避孕方法；有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施；如果女性患者或患者的女性伴侣在患者接受曲美替尼/GSK2141795 期间怀孕，应向患者和伴侣（如适用）解释对胎儿的潜在危害
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格
• 缺氧（室内空气中的氧饱和度 < 90%）或在研究开始时研究者认为任何导致缺氧的肺部损害