Trametinibi ja Akt-estäjä GSK2141795 hoidettaessa potilaita, joilla on akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu AML, joka on muu kuin akuutti promyelosyyttinen leukemia Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2008 kriteerien mukaan ja joka on uusiutunut tai kestänyt normaalia kemoterapiaa. jotka eivät sovellu tavanomaiseen kemoterapiaan tai eivät ole halukkaita tavanomaiseen kemoterapiaan; >= 60-vuotiaat, joilla on äskettäin diagnosoitu AML ja jotka eivät ole ehdokkaita normaaliin kemoterapiaan tai ovat kieltäytyneet siitä, ovat kelpoisia
• Potilaat, joille on aiemmin tehty autologinen ja allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto, ovat kelvollisia, jos potilaalla ei ole immunosuppressiota yli 1 kuukauden ajan eikä heillä ole näyttöä aktiivisesta käänteishyljintäsairaudesta (GVHD) paitsi asteen 1 ihon GVHD:stä
• Positiivinen RAS-mutaatiolle (neuroblastooman RAS-viruksen [v-ras] onkogeenihomologi [NRAS] kodoni 12, 13, 61 mutaatio tai Kirsten-rotan sarkoomaviruksen onkogeenihomologi [KRAS] kodoni 12, 13, 61 mutaatio) kliinisessä laboratoriossa (muutos) CLIA) -sertifioitu laboratorio ennen tutkimukseen tuloa; mutaatiotestit suoritetaan luuydinnäytteelle ja/tai perifeeriselle verelle; Tutkijan harkinnan mukaan potilaat, joilla on aiemmin tunnettuja RAS-mutaatioita ennen tutkimukseen tuloa, voidaan katsoa positiiviseksi RAS-mutaation suhteen, jotta ne ovat kelpoisia ennen CLIA-sertifioitua laboratoriovahvistusta tällaiselle mutaatiolle; (asianmukaiset veri- ja/tai luuydinnäytteet on otettava RAS-määritystä varten ja toimitettava CLIA-sertifioidulle laboratoriolle ennen tutkimukseen tuloa); jos M D Anderson Cancer Center (MDACC) / muun keskuksen CLIA-sertifioitu laboratorio ei kuitenkaan vahvista tällaista mutaatiota, potilaan voidaan sallia jäädä tutkimukseen, jos hän haluaa ja suostuu siihen, mutta tällaisten potilaiden tiedot analysoida erikseen
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 4 viikkoa
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava haittatapahtumien yleisten termien kriteerien (CTCAE) version (v) 4 luokkaa = < 1 (paitsi hiustenlähtö) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (eristetty kokonaisbilirubiini > 1,5 laitoksen ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini on < 35 %)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-kaava) >= 60 ml/min
• Seerumin glukoosipitoisuus paastossa = < 150 mg/dl (paasto määritellään vähintään 8 tunnin ajaksi ilman suun kautta ottamista)
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= normaalin alaraja (LLN) JA vähintään 50 %; LVEF voidaan arvioida joko sydämen kaikukuvauksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen aikana ja neljän kuukauden ajan viimeisen lääkeannoksen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista, ja heillä on oltava tehokas ehkäisymenetelmä koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia; poikkeus: potilaat, jotka ovat olleet taudista vapaita 3 vuotta, tai potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai potilaat, joilla on indolentteja sekundaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, ovat tukikelpoisia; ota yhteyttä Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitoriin, jos olet epävarma, täyttävätkö toiset pahanlaatuiset kasvaimet yllä määritellyt vaatimukset
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia, jolla on viivästynyt toksisuus, biologinen hoito tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen satunnaistamista; päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia (lukuun ottamatta hydroksiureaa) ilman viivästyneen toksisuuden mahdollisuutta 14 päivän sisällä ennen satunnaistamista, ellei ole näyttöä nopeasti etenevästä taudista
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän (tai viiden puoliintumisajan, sen mukaan kumpi on lyhyempi; vähintään 14 päivää viimeisestä annoksesta) ennen ensimmäistä trametinibi/GSK2141795-annosta ja tutkimuksen aikana
• Oireinen tai hoitamaton leptomeningeaalinen sairaus tai metastaasit aivoissa tai selkäytimen kompressio
• Potilaat, joiden paastoglukoosiarvot ovat poikkeavia (> 150 mg/dl) seulonnassa, suljetaan pois. lisäksi tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat suljetaan pois; Tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat kuitenkin sallitaan, jos ne diagnosoidaan >= 6 kuukautta ennen ilmoittautumista ja jos heillä on säännöllinen hemoglobiini A1C (HbA1C) = < 8 % seulonnassa
• Sinulla on tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua trametinibille tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO) tai GSK2141795:lle

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon

  • Kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, sahapalmeto tai ginseng)

    • Huomautus: proliferatiivisten sairauksien tapauksessa hydroksiurea on sallittu tutkimuksen syklin 1 viikoilla 1 ja 2; hydroksiurea voidaan aloittaa tai annosta muuttaa tämän 2 viikon aikana, jos se on kliinisesti aiheellista; jos potilaan, joka ei ole aiemmin saanut vakaata annosta hydroksiureaa, on aloitettava hydroksiurea-hoito tai stabiilia annosta saaneen henkilön annosta on suurennettava kahden ensimmäisen viikon aikana, tutkija ilmoittaa kliiniselle ryhmälle, että tämä on aloitettu.
• Lääkkeet, jotka estävät voimakkaasti sytokromi P450:n perhettä 3, alaperhettä A, polypeptidiä 4 (CYP3A4), tulee joko kieltää tai niitä tulee käyttää varoen; lääkkeet, jotka ovat voimakkaita sytokromi P450:n perheen 3 alaperheen A (CYP3A) indusoijia, olisi myös kiellettävä; lääkkeet, jotka ovat CYP3A4:n tai sytokromi P450:n perheen 2, alaryhmän C, polypeptidin 8 (CYP2C8) substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, voidaan kieltää; lääkkeitä, jotka ovat herkkiä CYP3A4:n tai CYP2C8:n substraatteja, tulee käyttää varoen; on tärkeää tarkastella säännöllisesti päivitettävää luetteloa; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historia tai nykyinen näyttö/riski

• Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • LVEF < institutionaalinen LLN tai < 50 %
  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla QTcB >= 480 ms
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia)
  • Anamnees tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa eteisvärinä yli 30 päivää ennen tutkimusannosta, ovat kelvollisia)
  • Potilas, jolla on oireinen bradykardia tai jolla on aiemmin ollut kliinisesti merkittäviä bradyarytmioita, kuten sinus-oireyhtymä, toisen (2.) asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos (Mobitz-tyyppi 2)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden aikana ennen tutkimusannosta
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori
  • Tunnetut sydämen etäpesäkkeet
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (potilaat, joilla on krooninen tai selvitetty HBV- ja HCV-infektio, ovat kelvollisia); potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV), eivät ole kelvollisia, jos he käyttävät antiretroviraalisia lääkkeitä
• Mikä tahansa vakava/ja tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen häiriö (lukuun ottamatta yllä olevaa maligniteettipoikkeusta), psykiatrinen häiriö tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista
• Tutkimuslääkettä ei saa antaa raskaana oleville naisille tai imettäville äideille; hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​tulee neuvoa välttämään raskautta ja käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä; miehillä, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla aiemmin vasektomiassa tai he ovat sopia tehokkaan ehkäisyn käyttämisestä; jos naispotilas tai potilaan naispuolinen kumppani tulee raskaaksi, kun potilas saa trametinibi/GSK2141795-hoitoa, sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara on selitettävä potilaalle ja kumppanille (tarvittaessa)
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Hypoksia (happisaturaatio < 90 % huoneilmasta) tai tutkijan mielestä mikä tahansa hypoksiaan johtava keuhkovaurio tutkimukseen tullessa