Trametinib y el inhibidor de Akt GSK2141795 en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener LMA confirmada histológica o citológicamente, distinta de la leucemia promielocítica aguda, según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008 que han recaído o son refractarios a la quimioterapia estándar; inadecuado para la quimioterapia estándar o no dispuesto a someterse a la quimioterapia estándar; los sujetos >= 60 años de edad con LMA recién diagnosticada que no son candidatos o han rechazado la quimioterapia estándar son elegibles
• Los pacientes con trasplante autólogo y alogénico previo de células madre hematopoyéticas son elegibles si los pacientes no recibieron inmunosupresión durante > 1 mes y no tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH), excepto la EICH cutánea de grado 1
• Positivo para la mutación RAS (mutación del codón 12, 13, 61 del homólogo del oncogén [NRAS] del neuroblastoma RAS viral [v-ras] o mutación del codón 12, 13, 61 del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten [KRAS]) en un Laboratorio Clínico Mejora de Enmiendas ( laboratorio certificado por CLIA antes de ingresar al estudio; se realizarán pruebas mutacionales en muestra de médula ósea y/o sangre periférica; los pacientes con mutaciones RAS previamente conocidas antes del ingreso al estudio pueden considerarse positivos para la mutación RAS para la elegibilidad antes de una confirmación de laboratorio certificada por CLIA de dicha mutación a discreción del investigador; (Se deben tomar muestras de sangre y/o médula ósea apropiadas para la determinación de RAS y enviarlas a un laboratorio certificado por CLIA antes de ingresar al estudio); sin embargo, si dicha mutación no es confirmada por el M D Anderson Cancer Center (MDACC)/un laboratorio certificado por CLIA de otro centro, se le puede permitir al paciente permanecer en el estudio si así lo desea y consiente en hacerlo, pero los datos de dichos pacientes no se confirmarán. analizarse por separado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 4 semanas
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión (v)4 grado =< 1 (excepto la alopecia) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (la bilirrubina total aislada > 1,5 LSN institucional es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa es < 35 %)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min
• Glucosa sérica en ayunas =< 150 mg/dl (en ayunas se define como al menos 8 horas sin ingesta oral)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= límite inferior normal institucional (LLN) Y al menos 50 %; La FEVI se puede evaluar mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigatillada (MUGA)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante los cuatro meses posteriores a la última dosis del fármaco; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra malignidad; excepción: los pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes, son elegibles; consulte el Monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días previos a la aleatorización; quimioterapia diaria o semanal (con la excepción de hidroxiurea) sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización a menos que haya evidencia de enfermedad rápidamente progresiva
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de trametinib/GSK2141795 y durante el estudio
• Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada o metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal
• Se excluirán los pacientes con valores anormales de glucosa en ayunas (> 150 mg/dl) en la selección; además, también se excluirán los pacientes con diabetes tipo 1; sin embargo, se permitirán pacientes con diabetes tipo 2 si se les diagnosticó >= 6 meses antes de la inscripción y si presentan hemoglobina A1C (HbA1C) regular = < 8 % en la selección
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO) o GSK2141795

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (Nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.

  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)

    • Nota: para la enfermedad proliferativa, se permitirá la hidroxiurea durante las semanas 1 y 2 del ciclo 1 del estudio; se puede iniciar la hidroxiurea o cambiar la dosis durante ese período de 2 semanas si está clínicamente indicado; si un sujeto que no recibió previamente una dosis estable de hidroxiurea necesita comenzar con hidroxiurea o un sujeto con una dosis estable necesita aumentar su dosis durante las primeras 2 semanas, el investigador notificará al equipo clínico que esto se ha iniciado
• Los fármacos que inhiben de forma potente el polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 deben prohibirse o utilizarse con precaución; también deben prohibirse los fármacos que son inductores potentes del citocromo P450 de la familia 3, subfamilia A (CYP3A); se pueden prohibir los medicamentos que son sustratos de CYP3A4 o citocromo P450 familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) con un índice terapéutico estrecho; los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A4 o CYP2C8 deben usarse con precaución; es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR)

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • FEVI < LLN institucional o < 50%
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles)
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosis del estudio son elegibles)
  • Paciente con bradicardia sintomática o antecedentes de bradiarritmias clínicamente significativas, como síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo (2º) grado (Mobitz tipo 2)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la dosis del estudio
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (son elegibles los pacientes con infección crónica o curada por el VHB y el VHC); los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles si toman medicamentos antirretrovirales
• Cualquier trastorno médico preexistente grave o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• El fármaco del estudio no debe administrarse a mujeres embarazadas o madres lactantes; se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen métodos anticonceptivos eficaces; los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz; si una paciente o la pareja femenina de un paciente queda embarazada mientras el paciente recibe trametinib/GSK2141795, se debe explicar a la paciente y a su pareja el peligro potencial para el feto (según corresponda)
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Hipoxia (saturación de oxígeno < 90 % en aire ambiente) o, en opinión del investigador, cualquier compromiso pulmonar que provoque hipoxia, en el momento del ingreso al estudio