Trametinib und Akt-Inhibitor GSK2141795 bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte AML haben, mit Ausnahme von akuter Promyelozytenleukämie, wie in den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008 definiert, die einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber einer Standard-Chemotherapie refraktär waren; ungeeignet für eine Standard-Chemotherapie oder nicht bereit, sich einer Standard-Chemotherapie zu unterziehen; Probanden >= 60 Jahre mit neu diagnostizierter AML, die keine Kandidaten für eine Standard-Chemotherapie sind oder diese abgelehnt haben, sind teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorheriger autologer und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation sind geeignet, wenn die Patienten für > 1 Monat keine Immunsuppression erhalten haben und keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) außer Grad 1 Haut-GVHD haben
• Positiv für RAS-Mutation (Neuroblastoma RAS Virus [v-ras] Oncogene Homolog [NRAS] Codon 12, 13, 61-Mutation oder Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog [KRAS] Codon 12, 13, 61-Mutation) bei einem Clinical Laboratory Improvement Amendments ( CLIA)-zertifiziertes Labor vor Studieneintritt; Mutationstests werden an Knochenmarkproben und/oder peripherem Blut durchgeführt; Patienten mit zuvor bekannten RAS-Mutationen vor Studieneintritt können nach Ermessen des Prüfarztes als positiv für eine RAS-Mutation für die Eignung vor einer CLIA-zertifizierten Laborbestätigung einer solchen Mutation angesehen werden; (Für die RAS-Bestimmung müssen geeignete Blut- und/oder Knochenmarkproben entnommen und vor Aufnahme in die Studie an ein CLIA-zertifiziertes Labor geschickt werden); Wenn eine solche Mutation jedoch nicht vom CLIA-zertifizierten Labor des MD Anderson Cancer Center (MDACC)/anderen Zentrums bestätigt wird, kann dem Patienten gestattet werden, an der Studie teilzunehmen, wenn er dies wünscht und zustimmt, aber die Daten dieser Patienten werden es tun separat analysiert werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 4 Wochen
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)4 Grad =< 1 (außer Alopezie) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments sein
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Gesamtbilirubin > 1,5 institutionelle ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serum-Kreatinin =< 1,5 mg/dL ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 60 ml/min
• Nüchtern-Serumglukose = < 150 mg/dl (Nüchtern ist definiert als mindestens 8 Stunden ohne orale Einnahme)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) UND mindestens 50 %; LVEF kann entweder durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) beurteilt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt, während der Studienteilnahme und für vier Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Geschichte einer anderen Malignität; Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen sind förderfähig; Konsultieren Sie den Medical Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung; tägliche oder wöchentliche Chemotherapie (mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff) ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine schnell fortschreitende Erkrankung
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis von Trametinib/GSK2141795 und während der Studie
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung oder Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks
• Patienten mit abnormen Nüchternglukosewerten (> 150 mg/dl) beim Screening werden ausgeschlossen; außerdem werden auch Patienten mit Typ-1-Diabetes ausgeschlossen; Patienten mit Typ-2-Diabetes werden jedoch zugelassen, wenn die Diagnose >= 6 Monate vor der Einschreibung gestellt wird und wenn sie beim Screening einen regelmäßigen Hämoglobin-A1C (HbA1C)-Wert von < 8 % aufweisen
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) oder GSK2141795 verwandt sind

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Die folgenden Medikamente oder nicht-medikamentösen Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose

  • Die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).

    • Hinweis: Bei proliferativen Erkrankungen ist Hydroxyharnstoff in den Wochen 1 und 2 von Zyklus 1 der Studie erlaubt; wenn klinisch indiziert, kann während dieses 2-wöchigen Zeitraums mit Hydroxyharnstoff begonnen oder die Dosis geändert werden; Wenn ein Patient, der zuvor noch keine stabile Dosis von Hydroxyharnstoff erhalten hatte, mit der Einnahme von Hydroxyurea beginnen muss oder ein Patient, der eine stabile Dosis erhalten hat, seine Dosis während der ersten 2 Wochen erhöhen muss, wird der Prüfarzt das klinische Team darüber informieren, dass dies eingeleitet wurde
• Medikamente, die Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) stark hemmen, sollten entweder verboten oder mit Vorsicht angewendet werden; Medikamente, die starke Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind, sollten ebenfalls verboten werden; Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Cytochrom P450 Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) mit geringer therapeutischer Breite sind, können verboten werden; Arzneimittel, die empfindliche Substrate von CYP3A4 oder CYP2C8 sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden; es ist wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO)

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • LVEF < institutioneller LLN oder < 50 %
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind geeignet)
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Studiendosis sind geeignet)
  • Patient mit symptomatischer Bradykardie oder einer Vorgeschichte klinisch signifikanter Bradyarrhythmien wie Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block zweiten (2.) Grades (Mobitz Typ 2)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studiendosis
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
  • Bekannte Herzmetastasen
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV- und HCV-Infektion sind geeignet); Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) sind nicht geeignet, wenn sie antiretrovirale Medikamente einnehmen
• Jede schwerwiegende/und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten
• Das Studienmedikament darf nicht an schwangere Frauen oder stillende Mütter verabreicht werden; Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen; Wenn eine Patientin oder eine Partnerin einer Patientin schwanger wird, während die Patientin Trametinib/GSK2141795 erhält, sollte die potenzielle Gefahr für den Fötus der Patientin und der Partnerin (falls zutreffend) erklärt werden.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Hypoxie (Sauerstoffsättigung < 90 % in der Raumluft) oder nach Ansicht des Prüfarztes jede pulmonale Beeinträchtigung, die zu Hypoxie führt, zum Zeitpunkt des Studieneintritts