Trametinib och Akt-hämmare GSK2141795 vid behandling av patienter med akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad AML, annat än akut promyelocytisk leukemi, enligt definitionen av Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier från 2008 som har återfallit eller är refraktära mot standardkemoterapi; olämplig för standardkemoterapi eller ovillig att genomgå standardkemoterapi; försökspersoner >= 60 år med nydiagnostiserad AML som inte är kandidater för eller har vägrat standardkemoterapi är berättigade
• Patienter med tidigare autologa och allogena hematopoetiska stamcellstransplantationer är kvalificerade om patienterna är avstängda med immunsuppression i > 1 månad och inte har några tecken på aktiv graft-versus-värdsjukdom (GVHD) förutom grad 1 hud-GVHD
• Positiv för RAS-mutation (neuroblastom RAS viral [v-ras] onkogen homolog [NRAS] kodon 12, 13, 61 mutation eller Kirsten rat sarcoma viral onkogen homolog [KRAS] kodon 12, 13, 61) vid en klinisk laboratorieförbättring. CLIA)-certifierat laboratorium innan studiestart; mutationstestning kommer att utföras på benmärgsprov och/eller perifert blod; patienter med tidigare kända RAS-mutationer före studiestart kan anses positiva för RAS-mutation för berättigande före en CLIA-certifierad laboratoriebekräftelse av en sådan mutation efter utredarens bedömning; (lämpliga blod- och/eller benmärgsprover måste tas för RAS-bestämning och lämnas in till ett CLIA-certifierat laboratorium innan studiestart); men om en sådan mutation inte bekräftas av M D Anderson Cancer Center (MDACC)/annat centers CLIA-certifierade laboratorium, kan patienten tillåtas att stanna i studien om de vill och samtycker till det, men sådana patienters data kommer att analyseras separat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 4 veckor
• Kan svälja och behålla oralt administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (förutom alopeci) före den första dosen av studieläkemedlet
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (isolerad total bilirubin > 1,5 institutionell ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin är < 35 %)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 60 ml/min
• Fastande serumglukos =< 150 mg/dl (fasta definieras som minst 8 timmar utan oralt intag)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionell nedre normalgräns (LLN) OCH minst 50 %; LVEF kan bedömas med antingen ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA)
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under studiedeltagandet och i fyra månader efter den sista dosen av läkemedel; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före randomisering och samtycka till att använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Historik om en annan malignitet; undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter, är berättigade; konsultera Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 21 dagar före randomisering; daglig eller veckovis kemoterapi (med undantag för hydroxiurea) utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före randomisering såvida det inte finns tecken på snabbt progressiv sjukdom
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av trametinib/GSK2141795 och under studien
• Symtomatisk eller obehandlad leptomeningeal sjukdom eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
• Patienter med onormala fasteglukosvärden (> 150 mg/dl) vid screening kommer att exkluderas; dessutom kommer patienter med typ 1-diabetes också att uteslutas; dock tillåts patienter med typ 2-diabetes om de diagnostiseras >= 6 månader före inskrivningen, och om de uppvisar regelbundet hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % vid screening
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO) eller GSK2141795

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (Obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos

  • Samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)

    • Obs: för proliferativ sjukdom kommer hydroxiurea att tillåtas under veckorna 1 och 2 av cykel 1 av studien; hydroxiurea kan påbörjas eller dosen ändras under den 2-veckorsperioden om det är kliniskt indicerat; om en patient som inte tidigare fått en stabil dos av hydroxiurea behöver börja hydroxiurea eller en patient på en stabil dos behöver få sin dos ökad under de första 2 veckorna, kommer utredaren att meddela det kliniska teamet att detta har påbörjats
• Läkemedel som kraftigt hämmar cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) bör antingen förbjudas eller användas med försiktighet; läkemedel som är starka inducerare av cytokrom P450 familj 3, underfamilj A (CYP3A) bör också förbjudas; läkemedel som är substrat för CYP3A4 eller cytokrom P450 familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) med ett smalt terapeutiskt index kan förbjudas; läkemedel som är känsliga substrat för CYP3A4 eller CYP2C8 bör användas med försiktighet; det är viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO)

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • LVEF < institutionell LLN eller < 50 %
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före studiedosen är berättigade)
  • Patient med symtomatisk bradykardi eller en historia av kliniskt signifikanta bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, andra (2:a) gradens atrioventrikulära (AV) block (Mobitz typ 2)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före studiedosen
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer
  • Kända hjärtmetastaser
• Känd aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller eliminerad HBV- och HCV-infektion är berättigade); patienter med humant immunbristvirus (HIV) är inte berättigade om de får antiretrovirala läkemedel
• Alla allvarliga/och eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
• Studieläkemedlet får inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar; kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet och använda effektiva preventivmedel; män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtyckt till att använda effektiv preventivmedel; om en kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en patient blir gravid medan patienten får trametinib/GSK2141795, ska den potentiella faran för fostret förklaras för patienten och partnern (i förekommande fall)
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Hypoxi (syremättnad < 90 % på rumsluften) eller enligt utredarens åsikt någon lungkompromettering som leder till hypoxi, vid tidpunkten för studiestart