Trametynib i inhibitor Akt GSK2141795 w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie AML inną niż ostra białaczka promielocytowa, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r., która ma nawrót lub jest oporna na standardową chemioterapię; nienadający się do standardowej chemioterapii lub niechętny do poddania się standardowej chemioterapii; kwalifikują się pacjenci w wieku >= 60 lat z nowo rozpoznaną AML, którzy nie są kandydatami do standardowej chemioterapii lub odmówili jej przyjęcia
• Pacjenci po wcześniejszym autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych kwalifikują się, jeśli pacjenci nie mają immunosupresji przez > 1 miesiąc i nie mają dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) z wyjątkiem skórnej GVHD stopnia 1.
• Dodatni dla mutacji RAS (nerwiak zarodkowy RAS wirusowy [v-ras] homolog onkogenu [NRAS] kodon 12, 13, 61 lub Kirsten rat sarcoma wirusowy homolog onkogenu [KRAS] kodon 12, 13, 61) w Clinical Laboratory Improvement Improvement ( laboratorium certyfikowane przez CLIA przed przystąpieniem do badania; badanie mutacji zostanie przeprowadzone na próbce szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej; pacjenci ze znanymi wcześniej mutacjami RAS przed włączeniem do badania mogą zostać uznani za dodatnich pod względem mutacji RAS w celu zakwalifikowania przed potwierdzeniem laboratoryjnym takiej mutacji z certyfikatem CLIA według uznania badacza; (przed włączeniem do badania należy pobrać odpowiednie próbki krwi i/lub szpiku kostnego w celu oznaczenia RAS i przedłożyć je laboratorium certyfikowanemu przez CLIA); jeśli jednak taka mutacja nie zostanie potwierdzona przez laboratorium MD Anderson Cancer Center (MDACC)/innego ośrodka z certyfikatem CLIA, pacjent może zostać dopuszczony do udziału w badaniu, jeśli sobie tego życzy i wyrazi na to zgodę, ale dane takich pacjentów zostaną być analizowane oddzielnie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 4 tygodni
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zmieniać wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą mieć stopień Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v)4 =< 1 (z wyjątkiem łysienia) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (izolowana bilirubina całkowita > 1,5 GGN w placówce jest akceptowalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 60 ml/min
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo =< 150 mg/dl (poszczenie definiuje się jako co najmniej 8 godzin bez przyjmowania doustnego)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= dolna granica normy (DGN) ORAZ co najmniej 50%; LVEF można ocenić za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w trakcie udziału w badaniu i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed randomizacją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego; wyjątek: pacjenci, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi wtórnymi nowotworami złośliwymi, kwalifikują się; skonsultuj się z Monitorem Medycznym Programu Oceny Terapii Raka (CTEP), jeśli nie masz pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed randomizacją; codzienna lub cotygodniowa chemioterapia (z wyjątkiem hydroksymocznika) bez możliwości wystąpienia opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed randomizacją, chyba że istnieją dowody na szybko postępującą chorobę
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających podanie pierwszej dawki trametynibu/GSK2141795 oraz w trakcie badania
• Objawowa lub nieleczona choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego
• Pacjenci z nieprawidłowymi wartościami glukozy na czczo (> 150 mg/dl) podczas badania przesiewowego zostaną wykluczeni; ponadto wykluczeni zostaną również pacjenci z cukrzycą typu 1; jednak pacjenci z cukrzycą typu 2 zostaną dopuszczeni, jeśli zostanie zdiagnozowana >= 6 miesięcy przed włączeniem do badania i jeśli podczas badania przesiewowego wykażą prawidłową hemoglobinę A1C (HbA1C) =< 8%
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub dimetylosulfotlenku (DMSO) lub GSK2141795

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (Uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy

  • Jednoczesne stosowanie wszelkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa lub żeń-szeń)

    • Uwaga: w przypadku choroby proliferacyjnej hydroksymocznik będzie dozwolony w 1. i 2. tygodniu 1. cyklu badania; hydroksymocznik można rozpocząć lub zmienić dawkę w ciągu tego 2-tygodniowego okresu, jeśli jest to klinicznie wskazane; jeśli osoba, która nie otrzymywała wcześniej stabilnej dawki hydroksymocznika, musi rozpocząć podawanie hydroksymocznika lub osoba, która otrzymuje stabilną dawkę, musi zwiększyć dawkę w ciągu pierwszych 2 tygodni, badacz powiadomi zespół kliniczny, że zostało to rozpoczęte
• Leki silnie hamujące cytochrom P450 z rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) powinny być zabronione lub stosowane z ostrożnością; należy również zakazać leków będących silnymi induktorami cytochromu P450 z rodziny 3, podrodziny A (CYP3A); leki będące substratami CYP3A4 lub cytochromu P450 z rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 8 (CYP2C8) o wąskim indeksie terapeutycznym mogą być zabronione; leki będące wrażliwymi substratami CYP3A4 lub CYP2C8 należy stosować ostrożnie; ważne jest regularne przeglądanie często aktualizowanej listy; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO)

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • LVEF < DGN instytucji lub < 50%
  • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 480 ms
  • Wywiad lub dowód występowania obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed randomizacją kwalifikują się)
  • Historia lub dowód występowania obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed podaniem dawki badania kwalifikują się)
  • Pacjent z objawową bradykardią lub klinicznie istotnymi bradyarytmiami w wywiadzie, takimi jak zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia (typ Mobitza 2)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed przyjęciem dawki badanej
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
  • Znane przerzuty do serca
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (pacjenci z przewlekłą lub wyleczoną infekcją HBV i HCV kwalifikują się); pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się, jeśli przyjmują leki przeciwretrowirusowe
• Jakiekolwiek poważne/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenie medyczne (oprócz powyższego wyjątku dotyczącego nowotworów złośliwych), zaburzenie psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
• Badanego leku nie wolno podawać kobietom w ciąży ani matkom karmiącym; kobietom w wieku rozrodczym należy doradzać unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji; mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji; jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę w czasie, gdy pacjentka otrzymuje trametynib/GSK2141795, należy wyjaśnić pacjentce i partnerowi potencjalne zagrożenie dla płodu (odpowiednio)
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Niedotlenienie (nasycenie tlenem < 90% w powietrzu pokojowym) lub w opinii badacza jakiekolwiek upośledzenie czynności płuc prowadzące do niedotlenienia w momencie włączenia do badania