Trametinib en Akt-remmer GSK2141795 bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde AML hebben, anders dan acute promyelocytaire leukemie, zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2008, die teruggevallen zijn of ongevoelig zijn voor standaardchemotherapie; niet geschikt voor standaardchemotherapie of niet bereid standaardchemotherapie te ondergaan; proefpersonen >= 60 jaar met nieuw gediagnosticeerde AML die geen kandidaat zijn voor standaardchemotherapie of deze hebben geweigerd, komen in aanmerking
• Patiënten met eerdere autologe en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie komen in aanmerking als patiënten gedurende > 1 maand geen immunosuppressie hebben ondergaan en geen bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) behalve graad 1 huid-GVHD
• Positief voor RAS-mutatie (neuroblastoom RAS viraal [v-ras] oncogeen homoloog [NRAS] codon 12, 13, 61 mutatie of Kirsten rattensarcoom viraal oncogeen homoloog [KRAS] codon 12, 13, 61 mutatie) bij een klinisch laboratorium Verbeteringen ( CLIA)-gecertificeerd laboratorium voorafgaand aan deelname aan de studie; mutatietesten zullen worden uitgevoerd op beenmergmonster en/of perifeer bloed; patiënten met eerder bekende RAS-mutaties voorafgaand aan deelname aan het onderzoek kunnen als positief voor RAS-mutatie worden beschouwd om in aanmerking te komen voorafgaand aan een CLIA-gecertificeerde laboratoriumbevestiging van een dergelijke mutatie naar goeddunken van de onderzoeker; (geschikte bloed- en/of beenmergmonsters moeten worden genomen voor RAS-bepaling en voor aanvang van het onderzoek worden ingediend bij een CLIA-gecertificeerd laboratorium); als een dergelijke mutatie echter niet wordt bevestigd door het MD Anderson Cancer Center (MDACC)/het CLIA-gecertificeerde laboratorium van een ander centrum, kan het de patiënt worden toegestaan ​​om aan het onderzoek deel te nemen als hij of zij dit wenst en ermee instemt, maar de gegevens van dergelijke patiënten zullen afzonderlijk worden geanalyseerd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 4 weken
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)4 graad =< 1 zijn (behalve alopecia) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd totaal bilirubine > 1,5 institutioneel ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) >= 60 ml/min
• Nuchtere serumglucose =< 150 mg/dl (vasten wordt gedefinieerd als ten minste 8 uur zonder orale inname)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) EN ten minste 50%; LVEF kan worden beoordeeld door middel van een echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende vier maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een andere maligniteit; uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten komen in aanmerking; raadpleeg de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie; dagelijkse of wekelijkse chemotherapie (met uitzondering van hydroxyurea) zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, tenzij er aanwijzingen zijn voor snel progressieve ziekte
• Gebruik van andere geneesmiddelen in onderzoek binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis trametinib/GSK2141795 en tijdens het onderzoek
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale ziekte of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
• Patiënten met abnormale nuchtere glucosewaarden (> 150 mg/dl) bij de screening worden uitgesloten; daarnaast worden ook patiënten met diabetes type 1 uitgesloten; patiënten met type 2-diabetes worden echter toegelaten als de diagnose >= 6 maanden voorafgaand aan inschrijving is vastgesteld en als ze bij de screening regelmatig hemoglobine A1C (HbA1C) =< 8% vertonen
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan trametinib of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO) of GSK2141795

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (Opmerking: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose

  • Gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen is tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)

    • Opmerking: voor proliferatieve ziekten is hydroxyurea toegestaan ​​tijdens week 1 en 2 van cyclus 1 van het onderzoek; hydroxyurea kan worden gestart of de dosis kan tijdens die periode van 2 weken worden gewijzigd als dit klinisch geïndiceerd is; als een proefpersoon die niet eerder een stabiele dosis hydroxyurea kreeg, met hydroxyurea moet beginnen of als de dosis van een proefpersoon met een stabiele dosis tijdens de eerste 2 weken moet worden verhoogd, zal de onderzoeker het klinische team ervan op de hoogte stellen dat hiermee is begonnen
• Geneesmiddelen die krachtig cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) remmen, moeten worden verboden of met voorzichtigheid worden gebruikt; geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van cytochroom P450 familie 3, subfamilie A (CYP3A) moeten ook worden verboden; geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 of cytochroom P450 familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8) met een smalle therapeutische breedte kunnen verboden zijn; geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4 of CYP2C8 moeten met voorzichtigheid worden gebruikt; het is belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO)

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • LVEF < institutionele LLN of < 50%
  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksdosis komen in aanmerking)
  • Patiënt met symptomatische bradycardie, of een voorgeschiedenis van klinisch significante bradyaritmieën zoals 'sick sinus'-syndroom, tweedegraads (2e) graads atrioventriculair (AV) blok (Mobitz type 2)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan de studiedosis
  • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren
  • Bekende hartmetastasen
• Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met een chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking); patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen niet in aanmerking als ze antiretrovirale medicijnen gebruiken
• Elke ernstige/en/of onstabiele reeds bestaande medische stoornis (afgezien van de uitzondering maligniteit hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon kunnen verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures
• Het onderzoeksgeneesmiddel mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te vermijden en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken; als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een patiënt zwanger wordt terwijl de patiënt trametinib/GSK2141795 krijgt, moet het mogelijke gevaar voor de foetus worden uitgelegd aan de patiënt en partner (indien van toepassing)
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking
• Hypoxie (zuurstofverzadiging < 90% in de kamerlucht) of naar de mening van de onderzoeker een pulmonaal compromis dat leidt tot hypoxie, op het moment van aanvang van het onderzoek