Trametinibe e inibidor de Akt GSK2141795 no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter LMA confirmada histológica ou citologicamente, exceto leucemia promielocítica aguda, conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008, que recidivam ou são refratários à quimioterapia padrão; inadequado para quimioterapia padrão ou indisposto a se submeter à quimioterapia padrão; indivíduos >= 60 anos de idade com LMA recém-diagnosticada que não são candidatos ou recusaram a quimioterapia padrão são elegíveis
• Pacientes com transplante autólogo e alogênico de células-tronco hematopoiéticas anteriores são elegíveis se os pacientes estiverem sem imunossupressão por > 1 mês e não tiverem evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), exceto GVHD cutâneo de grau 1
• Positivo para mutação RAS (neuroblastoma RAS viral [v-ras] homólogo do oncogene [NRAS] códon 12, 13, 61 mutação ou sarcoma de rato Kirsten homólogo do oncogene viral [KRAS] códon 12, 13, 61 mutação) em um Laboratório Clínico Melhoria Alterações ( Laboratório certificado pela CLIA antes da entrada no estudo; o teste mutacional será realizado em amostra de medula óssea e/ou sangue periférico; pacientes com mutações RAS previamente conhecidas antes da entrada no estudo podem ser considerados positivos para mutação RAS para elegibilidade antes de uma confirmação laboratorial certificada pela CLIA de tal mutação, a critério do investigador; (amostras apropriadas de sangue e/ou medula óssea devem ser coletadas para determinação de RAS e submetidas a um laboratório certificado pela CLIA antes da entrada no estudo); no entanto, se tal mutação não for confirmada pelo M D Anderson Cancer Center (MDACC)/laboratório certificado CLIA de outro centro, o paciente pode ser autorizado a permanecer no estudo se desejar e consentir em fazê-lo, mas os dados desses pacientes serão ser analisado separadamente
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 4 semanas
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v)4 grau = < 1 (exceto alopecia) antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Bilirrubina total sérica = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (bilirrubina total isolada > 1,5 LSN institucional é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta for < 35%)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min
• Glicose sérica em jejum = < 150 mg/dl (jejum é definido como pelo menos 8 horas sem ingestão oral)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >= limite inferior institucional do normal (LLN) E pelo menos 50%; A FEVE pode ser avaliada por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por quatro meses após a última dose do medicamento; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da randomização e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade; exceção: pacientes sem doença por 3 anos ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis; consulte o Monitor Médico do Programa de Avaliação da Terapia do Câncer (CTEP) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia nos 21 dias anteriores à randomização; quimioterapia diária ou semanal (com exceção da hidroxiureia) sem o potencial de toxicidade tardia dentro de 14 dias antes da randomização, a menos que haja evidência de doença rapidamente progressiva
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose de trametinibe/GSK2141795 e durante o estudo
• Doença leptomeníngea sintomática ou não tratada ou metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal
• Serão excluídos pacientes com valores anormais de glicemia de jejum (> 150 mg/dl) na triagem; além disso, também serão excluídos pacientes com diabetes tipo 1; no entanto, pacientes com diabetes tipo 2 serão permitidos se diagnosticados >= 6 meses antes da inscrição e se apresentarem hemoglobina A1C regular (HbA1C) = < 8% na triagem
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados a trametinibe ou excipientes ou a dimetil sulfóxido (DMSO) ou GSK2141795

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (Nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose

  • O uso concomitante de todos os suplementos de ervas é proibido durante o estudo (incluindo, mas não limitado a, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)

    • Nota: para doença proliferativa, a hidroxiureia será permitida durante as semanas 1 e 2 do ciclo 1 do estudo; hidroxiureia pode ser iniciada ou a dose alterada durante esse período de 2 semanas se for clinicamente indicado; se um indivíduo que não estiver em uma dose estável de hidroxiureia precisar iniciar a hidroxiureia ou um indivíduo em uma dose estável precisar ter sua dose aumentada durante as primeiras 2 semanas, o investigador notificará a equipe clínica que isso foi iniciado
• Drogas que inibem potentemente o citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) devem ser proibidas ou usadas com cautela; medicamentos que são fortes indutores do citocromo P450 família 3, subfamília A (CYP3A) também devem ser proibidos; medicamentos que são substratos de CYP3A4 ou citocromo P450 família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) com um índice terapêutico estreito podem ser proibidos; medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A4 ou CYP2C8 devem ser usados ​​com cautela; é importante consultar regularmente uma lista frequentemente atualizada; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO)

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • FEVE < LIN institucional ou < 50%
  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • Histórico ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dose do estudo são elegíveis)
  • Paciente com bradicardia sintomática ou história de bradiarritmias clinicamente significativas, como síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo (2º) grau (Mobitz tipo 2)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à dose do estudo
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis); pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são elegíveis se estiverem tomando medicamentos anti-retrovirais
• Qualquer distúrbio médico pré-existente grave/e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo
• O medicamento do estudo não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes; as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e a usar métodos contraceptivos eficazes; homens com parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes; se uma paciente do sexo feminino ou a parceira de um paciente engravidar enquanto a paciente estiver recebendo trametinibe/GSK2141795, o risco potencial para o feto deve ser explicado à paciente e à parceira (conforme aplicável)
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Hipóxia (saturação de oxigênio < 90% em ar ambiente) ou, na opinião do investigador, qualquer comprometimento pulmonar levando à hipóxia, no momento da entrada no estudo