Траметиниб и ингибитор Akt GSK2141795 в лечении пациентов с острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный ОМЛ, кроме острого промиелоцитарного лейкоза, как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г., у которых рецидив или рефрактерность к стандартной химиотерапии; не подходит для стандартной химиотерапии или не желает проходить стандартную химиотерапию; субъекты >= 60 лет с недавно диагностированным ОМЛ, которые не являются кандидатами на стандартную химиотерапию или отказались от нее, имеют право
• Пациенты с предшествующей аутологичной и аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток имеют право на участие, если пациенты не принимают иммуносупрессию в течение > 1 месяца и не имеют признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), за исключением РТПХ кожи 1 степени.
• Положительный результат на мутацию RAS (мутация кодона 12, 13, 61 гомолога вирусного онкогена RAS [v-ras] [NRAS] или кодона 12, 13, 61 гомолога вирусного онкогена саркомы Кирстен [KRAS] мутация 12, 13, 61) в Поправках по улучшению клинической лаборатории ( CLIA)-сертифицированная лаборатория до начала исследования; мутационное тестирование будет проводиться на образце костного мозга и/или периферической крови; пациенты с ранее известными мутациями RAS до включения в исследование могут считаться положительными на мутацию RAS для включения в исследование до лабораторного подтверждения такой мутации, сертифицированного CLIA, по усмотрению исследователя; (должны быть взяты соответствующие образцы крови и/или костного мозга для определения УЗВ и отправлены в лабораторию, сертифицированную CLIA, до включения в исследование); однако, если такая мутация не подтверждена лабораторией MD Anderson Cancer Center (MDACC)/другого центра, сертифицированной CLIA, пациенту может быть разрешено остаться в исследовании, если он желает и дает на это согласие, но данные таких пациентов будут анализироваться отдельно
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 4 недель
• Способен проглатывать и удерживать перорально принимаемые лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Все предшествующие проявления токсичности, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 4 степени = < 1 (за исключением алопеции) до первой дозы исследуемого препарата.
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) в учреждениях (общий изолированный билирубин > 1,5 ВГН в учреждениях приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 60 мл/мин
• Глюкоза в сыворотке натощак = < 150 мг/дл (натощак считается не менее 8 часов без перорального приема)
• фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > = установленный нижний предел нормы (НГН) И не менее 50%; ФВ ЛЖ можно оценить либо с помощью эхокардиограммы (ЭХО), либо с помощью многоканального сканирования (MUGA).
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, во время участия в исследовании и в течение четырех месяцев после приема последней дозы препарата; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации и согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• История другого злокачественного новообразования; исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или пациенты с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями имеют право на участие; проконсультируйтесь с Медицинским монитором Программы оценки терапии рака (CTEP), если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• любая серьезная операция, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 21 дня до рандомизации; ежедневная или еженедельная химиотерапия (за исключением гидроксимочевины) без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до рандомизации, если нет признаков быстро прогрессирующего заболевания
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы траметиниба/GSK2141795 и во время исследования
• Симптоматическое или нелеченое лептоменингеальное заболевание или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
• Пациенты с аномальными значениями уровня глюкозы натощак (> 150 мг/дл) при скрининге будут исключены; кроме того, будут исключены пациенты с сахарным диабетом 1 типа; тем не менее, пациенты с диабетом 2 типа будут допущены к участию, если диагноз диагностирован >= 6 месяцев до включения в исследование и если при скрининге у них нормальный уровень гемоглобина A1C (HbA1C) =< 8%.
• Имеют известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с траметинибом или вспомогательными веществами, или с диметилсульфоксидом (ДМСО) или GSK2141795

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (Примечание: мегестрол [Мегаце], если он используется в качестве стимулятора аппетита, разрешен)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза

  • Одновременное использование всех растительных добавок запрещено во время исследования (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуанг], гингко билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, сереною или женьшень)

    • Примечание: при пролиферативном заболевании разрешен прием гидроксимочевины в течение 1 и 2 недель 1-го цикла исследования; гидроксимочевина может быть начата или изменена доза в течение этого 2-недельного периода, если это клинически показано; если субъекту, ранее не получавшему стабильную дозу гидроксимочевины, необходимо начать прием гидроксимочевины или субъекту, получающему стабильную дозу, необходимо увеличить дозу в течение первых 2 недель, исследователь уведомит клиническую группу о том, что это было начато.
• Лекарства, которые сильно ингибируют цитохром P450 семейства 3, подсемейство A, полипептид 4 (CYP3A4), следует либо запрещать, либо использовать с осторожностью; препараты, являющиеся сильными индукторами цитохрома Р450 семейства 3, подсемейства А (CYP3A), также должны быть запрещены; препараты, являющиеся субстратами CYP3A4 или цитохрома Р450 семейства 2, подсемейства С, полипептида 8 (CYP2C8) с узким терапевтическим индексом, могут быть запрещены; препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A4 или CYP2C8, следует применять с осторожностью; важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВС)

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • ФВ ЛЖ < институциональной НГН или < 50%
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс.
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • История или данные о текущих клинически значимых неконтролируемых аритмиях (исключение: пациенты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 30 дней до введения исследуемой дозы имеют право)
  • Пациент с симптоматической брадикардией или наличием в анамнезе клинически значимых брадиаритмий, таких как синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная (АВ) блокада второй (2-й) степени (тип Мобитца 2)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до введения исследуемой дозы
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами
  • Известные метастазы в сердце
• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (пациенты с хронической или элиминированной инфекцией HBV и HCV имеют право); пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) не имеют права, если они принимают антиретровирусные препараты.
• Любое серьезное/и/или нестабильное ранее существовавшее заболевание (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Исследуемый препарат нельзя назначать беременным женщинам или кормящим матерям; женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции; мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны либо пройти вазэктомию ранее, либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции; если пациентка или партнерша пациента забеременеют во время приема траметиниба/GSK2141795, пациенту и партнеру следует объяснить потенциальную опасность для плода (если применимо).
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят
• Гипоксия (насыщение кислородом <90% в комнатном воздухе) или, по мнению исследователя, любой легочный дефицит, ведущий к гипоксии, на момент включения в исследование.