Trametinib et inhibiteur d'Akt GSK2141795 dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une LAM confirmée histologiquement ou cytologiquement, autre qu'une leucémie promyélocytaire aiguë, telle que définie par les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2008 qui ont rechuté ou qui sont réfractaires à la chimiothérapie standard ; inadapté à la chimiothérapie standard ou refusant de subir une chimiothérapie standard ; les sujets >= 60 ans avec une LAM nouvellement diagnostiquée qui ne sont pas candidats ou qui ont refusé la chimiothérapie standard sont éligibles
• Les patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues et allogéniques sont éligibles si les patients ne sont plus immunodéprimés depuis > 1 mois et ne présentent aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active, à l'exception de la GVHD cutanée de grade 1
• Résultats positifs pour la mutation RAS (mutation du codon 12, 13, 61 de l'homologue de l'oncogène viral du neuroblastome RAS [v-ras] [NRAS] ou mutation du codon 12, 13, 61 de l'oncogène viral du sarcome du rat Kirsten [KRAS]) lors d'une modification d'amélioration du laboratoire clinique ( Laboratoire certifié CLIA) avant l'entrée à l'étude ; les tests de mutation seront effectués sur un échantillon de moelle osseuse et/ou de sang périphérique ; les patients présentant des mutations RAS déjà connues avant l'entrée dans l'étude peuvent être considérés comme positifs pour la mutation RAS pour l'éligibilité avant une confirmation par un laboratoire certifié CLIA d'une telle mutation à la discrétion de l'investigateur ; (des échantillons de sang et/ou de moelle osseuse appropriés doivent être prélevés pour la détermination du RAS et soumis à un laboratoire certifié CLIA avant l'entrée dans l'étude) ; cependant, si une telle mutation n'est pas confirmée par le laboratoire certifié CLIA du M D Anderson Cancer Center (MDACC) / autre centre, le patient peut être autorisé à rester dans l'étude s'il le souhaite et s'il y consent, mais les données de ces patients seront être analysé séparément
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 4 semaines
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (v) 4 = < 1 (sauf l'alopécie) avant la première dose du médicament à l'étude
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (la bilirubine totale isolée > 1,5 LSN institutionnelle est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe est < 35 %)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min
• Glycémie à jeun =< 150 mg/dl (le jeûne est défini comme au moins 8 heures sans prise orale)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) ET au moins 50 % ; La FEVG peut être évaluée soit par échocardiogramme (ECHO) soit par balayage d'acquisition multi-fenêtré (MUGA)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la participation à l'étude et pendant quatre mois après la dernière dose de médicament ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la randomisation et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'une autre tumeur maligne ; exception : les patients sans maladie depuis 3 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes, sont éligibles ; consulter le moniteur médical du Programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse (CTEP) si vous n'êtes pas certain que les tumeurs malignes secondaires répondent aux exigences spécifiées ci-dessus
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant la randomisation ; chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire (à l'exception de l'hydroxyurée) sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant la randomisation, à moins qu'il n'y ait des signes d'évolution rapide de la maladie
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose de trametinib/GSK2141795 et pendant l'étude
• Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée ou métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière
• Les patients présentant des valeurs de glycémie à jeun anormales (> 150 mg/dl) lors de la sélection seront exclus ; en outre, les patients atteints de diabète de type 1 seront également exclus ; cependant, les patients atteints de diabète de type 2 seront autorisés s'ils sont diagnostiqués> = 6 mois avant l'inscription et s'ils présentent une hémoglobine A1C régulière (HbA1C) = <8% lors du dépistage
• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au trametinib ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO) ou GSK2141795

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (Remarque : le mégestrol [Megace], s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit, est autorisé)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose

  • L'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang], le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone [DHEA], le yohimbe, le palmier nain ou le ginseng)

    • Remarque : pour les maladies prolifératives, l'hydroxyurée sera autorisée pendant les semaines 1 et 2 du cycle 1 de l'étude ; l'hydroxyurée peut être démarrée ou la dose modifiée au cours de cette période de 2 semaines si cela est cliniquement indiqué ; si un sujet qui ne recevait pas auparavant une dose stable d'hydroxyurée doit commencer l'hydroxyurée ou qu'un sujet qui reçoit une dose stable doit voir sa dose augmentée au cours des 2 premières semaines, l'investigateur informera l'équipe clinique que cela a été initié
• Les médicaments qui inhibent puissamment le cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) doivent être soit interdits, soit utilisés avec prudence ; les médicaments qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A (CYP3A) doivent également être interdits ; les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou du cytochrome P450 famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) avec un index thérapeutique étroit peuvent être interdits ; les médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A4 ou du CYP2C8 doivent être utilisés avec prudence ; il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • FEVG < LLN institutionnel ou < 50 %
  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant> 30 jours avant la dose d'étude sont éligibles)
  • Patient présentant une bradycardie symptomatique ou des antécédents de bradyarythmies cliniquement significatives telles que la maladie du sinus, le bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième (2e) degré (Mobitz de type 2)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent dans les 6 mois précédant la dose à l'étude
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques
  • Métastases cardiaques connues
• Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients atteints d'une infection chronique ou éliminée par le VHB et le VHC sont éligibles); les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont pas éligibles s'ils prennent des médicaments antirétroviraux
• Tout trouble médical préexistant grave/et/ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude
• Le médicament à l'étude ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux mères allaitantes ; il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse et d'utiliser des méthodes de contraception efficaces ; les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace ; si une patiente ou la partenaire féminine d'une patiente tombe enceinte alors que la patiente reçoit trametinib/GSK2141795, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué à la patiente et à la partenaire (le cas échéant)
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Hypoxie (saturation en oxygène < 90 % dans l'air ambiant) ou, de l'avis de l'investigateur, toute atteinte pulmonaire entraînant une hypoxie, au moment de l'entrée dans l'étude