Trametinib og Akt-hemmer GSK2141795 i behandling av pasienter med akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet AML, annet enn akutt promyelocytisk leukemi, som definert av 2008 Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier som har fått tilbakefall eller er motstandsdyktige mot standard kjemoterapi; uegnet for standard kjemoterapi eller uvillig til å gjennomgå standard kjemoterapi; forsøkspersoner >= 60 år med nylig diagnostisert AML som ikke er kandidater for eller har nektet standard kjemoterapi er kvalifisert
• Pasienter med tidligere autolog og allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er kvalifisert hvis pasienter er av immunsuppresjon i > 1 måned og ikke har bevis for aktiv graft versus host sykdom (GVHD) bortsett fra grad 1 hud GVHD
• Positiv for RAS-mutasjon (neuroblastoma RAS viral [v-ras] onkogen homolog [NRAS] kodon 12, 13, 61 mutasjon eller Kirsten rat sarcoma viral onkogen homolog [KRAS] kodon 12, 13, 61) ved en klinisk laboratorieforbedring. CLIA)-sertifisert laboratorium før studiestart; mutasjonstesting vil bli utført på benmargsprøve og/eller perifert blod; Pasienter med tidligere kjente RAS-mutasjoner før studiestart kan anses som positive for RAS-mutasjoner for kvalifisering før en CLIA-sertifisert laboratoriebekreftelse av en slik mutasjon etter etterforskerens skjønn; (passende blod- og/eller benmargsprøver må tas for RAS-bestemmelse og sendes til et CLIA-sertifisert laboratorium før studiestart); men hvis en slik mutasjon ikke bekreftes av M D Anderson Cancer Center (MDACC)/andre senters CLIA-sertifiserte laboratorium, kan pasienten få tillatelse til å forbli i studien hvis de ønsker og samtykker til det, men slike pasienters data vil analyseres separat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 4 uker
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)4 grad =< 1 (unntatt alopecia) før den første dosen av studiemedikamentet
• Serum totalt bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (isolert total bilirubin > 1,5 institusjonell ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin er < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 60 ml/min.
• Fastende serumglukose =< 150 mg/dl (faste er definert som minst 8 timer uten oralt inntak)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) OG minst 50 %; LVEF kan vurderes ved enten ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiedeltakelsen og i fire måneder etter siste dose med legemiddel; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før randomisering og godta å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en annen malignitet; unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalifisert; konsulter Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før randomisering; daglig eller ukentlig kjemoterapi (med unntak av hydroksyurea) uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før randomisering med mindre det er tegn på raskt progredierende sykdom
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av trametinib/GSK2141795 og under studien
• Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sykdom eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon
• Pasienter med unormale fastende glukoseverdier (> 150 mg/dl) ved screening vil bli ekskludert; i tillegg vil pasienter med type 1 diabetes også bli ekskludert; Pasienter med type 2-diabetes vil imidlertid bli tillatt dersom de diagnostiseres >= 6 måneder før registrering, og hvis de har vanlig hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % ved screening
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO) eller GSK2141795

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (Merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som et appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose

  • Samtidig bruk av alle urtetilskudd er forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, sagpalmetto eller ginseng)

    • Merk: for proliferativ sykdom vil hydroksyurea være tillatt i uke 1 og 2 av syklus 1 av studien; hydroksyurea kan startes eller dosen endres i løpet av den 2-ukers perioden hvis det er klinisk indisert; hvis et forsøksperson som ikke tidligere har fått en stabil dose av hydroksyurea, må begynne med hydroksyurea eller en forsøksperson på en stabil dose må øke dosen i løpet av de første 2 ukene, vil utrederen varsle det kliniske teamet om at dette er igangsatt
• Legemidler som kraftig hemmer cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) bør enten forbys eller brukes med forsiktighet; legemidler som er sterke induktorer av cytokrom P450 familie 3, underfamilie A (CYP3A) bør også forbys; legemidler som er substrater for CYP3A4 eller cytokrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) med en smal terapeutisk indeks kan være forbudt; legemidler som er sensitive substrater for CYP3A4 eller CYP2C8 bør brukes med forsiktighet; det er viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO)

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • LVEF < institusjonell LLN eller < 50 %
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert)
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før studiedose er kvalifisert)
  • Pasient med symptomatisk bradykardi, eller en historie med klinisk signifikante bradyarytmier som sick sinus syndrome, andre (2.) grads atrioventrikulær (AV) blokk (Mobitz type 2)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før studiedosen
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
  • Kjente hjertemetastaser
• Kjent aktivt hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (pasienter med kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon er kvalifisert); Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert hvis de bruker antiretrovirale medisiner
• Enhver alvorlig/og eller ustabil eksisterende medisinsk lidelse (bortsett fra unntaket malignitet ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene
• Studiemedikamentet må ikke gis til gravide kvinner eller ammende mødre; kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet og bruke effektive prevensjonsmetoder; menn med en kvinnelig partner i fruktbar alder må enten ha gjennomgått vasektomi tidligere eller godta å bruke effektiv prevensjon; hvis en kvinnelig pasient eller en kvinnelig partner til en pasient blir gravid mens pasienten får trametinib/GSK2141795, bør den potensielle faren for fosteret forklares for pasienten og partneren (som aktuelt)
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Hypoksi (oksygenmetning < 90 % på romluft) eller etter etterforskerens mening ethvert lungekompromittering som fører til hypoksi, på tidspunktet for studiestart