Trametinib og Akt-hæmmer GSK2141795 til behandling af patienter med akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet AML, bortset fra akut promyelocytisk leukæmi, som defineret af 2008 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier, som har fået tilbagefald eller er refraktære over for standard kemoterapi; uegnet til standard kemoterapi eller uvillig til at gennemgå standard kemoterapi; forsøgspersoner >= 60 år med nydiagnosticeret AML, som ikke er kandidater til eller har afvist standardkemoterapi, er berettigede
• Patienter med tidligere autolog og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er berettiget, hvis patienterne er ude af immunsuppression i > 1 måned og ikke har tegn på aktiv graft versus host sygdom (GVHD) undtagen grad 1 hud GVHD
• Positiv for RAS-mutation (neuroblastom RAS viral [v-ras] onkogen homolog [NRAS] codon 12, 13, 61 mutation eller Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog [KRAS] codon 12, 13, 61) ved en klinisk laboratorieforbedring ændringer CLIA)-certificeret laboratorium før studieoptagelse; mutationstestning vil blive udført på knoglemarvsprøve og/eller perifert blod; patienter med tidligere kendte RAS-mutationer før indtræden i undersøgelsen kan anses for at være positive for RAS-mutation for berettigelse før en CLIA-certificeret laboratoriebekræftelse af en sådan mutation efter investigatorens skøn; (passende blod- og/eller knoglemarvsprøver skal tages til RAS-bestemmelse og indsendes til et CLIA-certificeret laboratorium inden undersøgelsens start); men hvis en sådan mutation ikke bekræftes af MD Anderson Cancer Center (MDACC)/et andet centers CLIA-certificerede laboratorium, kan patienten få tilladelse til at blive i undersøgelsen, hvis de ønsker og giver samtykke til det, men sådanne patienters data vil analyseres separat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 4 uger
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4 grad =< 1 (undtagen alopeci) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Serum total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (isoleret total bilirubin > 1,5 institutionel ULN er acceptabel, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin er < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 60 ml/min.
• Fastende serumglukose =< 150 mg/dl (fastende er defineret som mindst 8 timer uden oral indtagelse)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) OG mindst 50 %; LVEF kan vurderes ved enten ekkokardiogram (ECHO) eller multi gated acquisition scan (MUGA)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under undersøgelsesdeltagelsen og i fire måneder efter den sidste dosis lægemiddel; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før randomisering og acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Historie om en anden malignitet; undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, er berettigede; konsulter Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før randomisering; daglig eller ugentlig kemoterapi (med undtagelse af hydroxyurinstof) uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før randomisering, medmindre der er tegn på hurtigt fremadskridende sygdom
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra den sidste dosis) forud for den første dosis af trametinib/GSK2141795 og under undersøgelsen
• Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sygdom eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression
• Patienter med unormale fastende glukoseværdier (> 150 mg/dl) ved screening vil blive udelukket; desuden vil patienter med type 1-diabetes også blive udelukket; dog vil patienter med type 2-diabetes være tilladt, hvis diagnosticeret >= 6 måneder før indskrivning, og hvis de viser sig med almindelig hæmoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % ved screening
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO) eller GSK2141795

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (Bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose

  • Samtidig brug af alle urtetilskud er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalme eller ginseng)

    • Bemærk: for proliferativ sygdom vil hydroxyurinstof være tilladt i uge 1 og 2 af undersøgelsescyklus 1; hydroxyurinstof kan påbegyndes eller dosis ændres i løbet af den 2-ugers periode, hvis det er klinisk indiceret; hvis en forsøgsperson, der ikke tidligere har fået en stabil dosis af hydroxyurinstof, skal begynde på hydroxyurinstof, eller en forsøgsperson på en stabil dosis skal have øget dosis i løbet af de første 2 uger, vil investigator underrette det kliniske team om, at dette er påbegyndt
• Lægemidler, der potent hæmmer cytochrom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4), bør enten forbydes eller anvendes med forsigtighed; lægemidler, der er stærke inducere af cytochrom P450 familie 3, underfamilie A (CYP3A), bør også forbydes; lægemidler, der er substrater for CYP3A4 eller cytochrom P450 familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) med et snævert terapeutisk indeks kan være forbudt; lægemidler, der er følsomme substrater for CYP3A4 eller CYP2C8, bør anvendes med forsigtighed; det er vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO)

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • LVEF < institutionel LLN eller < 50 %
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede)
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før undersøgelsesdosis er kvalificerede)
  • Patient med symptomatisk bradykardi eller en historie med klinisk signifikante bradyarytmier såsom sick sinus syndrome, anden (2.) grads atrioventrikulær (AV) blok (Mobitz type 2)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før undersøgelsesdosis
  • Historie eller tegn på nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intracardiale defibrillatorer
  • Kendte hjertemetastaser
• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion er kvalificerede); patienter med humant immundefektvirus (HIV) er ikke berettigede, hvis de får antiretroviral medicin
• Enhver alvorlig/og eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
• Studielægemidlet må ikke administreres til gravide kvinder eller ammende mødre; kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet og bruge effektive præventionsmetoder; mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention; hvis en kvindelig patient eller en kvindelig partner til en patient bliver gravid, mens patienten får trametinib/GSK2141795, skal den potentielle fare for fosteret forklares for patienten og partneren (hvis relevant)
• HIV-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Hypoxi (iltmætning < 90 % på rumluft) eller efter investigatorens mening enhver pulmonal kompromis, der fører til hypoxi, på tidspunktet for undersøgelsens start