Trametinib e Akt Inhibitor GSK2141795 nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una LMA confermata istologicamente o citologicamente, diversa dalla leucemia promielocitica acuta, come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2008, recidivante o refrattario alla chemioterapia standard; inadatto alla chemioterapia standard o non disposto a sottoporsi a chemioterapia standard; sono ammissibili i soggetti >= 60 anni di età con LMA di nuova diagnosi che non sono candidati o hanno rifiutato la chemioterapia standard
• I pazienti con precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe e allogeniche sono idonei se i pazienti sono fuori dall'immunosoppressione per> 1 mese e non hanno evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) ad eccezione della GVHD cutanea di grado 1
• Positivo per mutazione RAS (neuroblastoma RAS virale [v-ras] oncogene homolog [NRAS] codone 12, 13, 61 mutazione o Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog [KRAS] codone 12, 13, 61 mutazione) presso un Clinical Laboratory Improvement Amendments ( laboratorio certificato CLIA) prima dell'ingresso nello studio; il test mutazionale sarà eseguito su campioni di midollo osseo e/o sangue periferico; i pazienti con mutazioni RAS precedentemente note prima dell'ingresso nello studio possono essere considerati positivi per mutazione RAS per l'idoneità prima di una conferma di laboratorio certificata CLIA di tale mutazione a discrezione dello sperimentatore; (devono essere prelevati campioni di sangue e/o midollo osseo appropriati per la determinazione della RAS e inviati a un laboratorio certificato CLIA prima dell'ingresso nello studio); tuttavia, se tale mutazione non è confermata dal M D Anderson Cancer Center (MDACC)/laboratorio certificato CLIA di altro centro, al paziente può essere consentito di rimanere nello studio se lo desidera e acconsente a farlo, ma i dati di tali pazienti saranno essere analizzati separatamente
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 4 settimane
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione (v)4 = < 1 (tranne l'alopecia) prima della prima dose del farmaco in studio
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (la bilirubina totale isolata > 1,5 ULN istituzionale è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è < 35%)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min
• Glicemia a digiuno =< 150 mg/dl (il digiuno è definito come almeno 8 ore senza assunzione orale)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) E almeno il 50%; La LVEF può essere valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo l'ultima dose di farmaco; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno; eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato e/o pazienti con neoplasie secondarie indolenti, sono ammissibili; consultare il monitoraggio medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non si è sicuri che i secondi tumori soddisfino i requisiti sopra specificati
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima della randomizzazione; chemioterapia giornaliera o settimanale (ad eccezione dell'idrossiurea) senza il potenziale di tossicità ritardata entro 14 giorni prima della randomizzazione a meno che non vi sia evidenza di malattia rapidamente progressiva
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) precedenti la prima dose di trametinib/GSK2141795 e durante lo studio
• Malattia leptomeningea sintomatica o non trattata o metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale
• Saranno esclusi i pazienti con valori anormali di glicemia a digiuno (> 150 mg/dl) allo screening; inoltre saranno esclusi anche i pazienti con diabete di tipo 1; tuttavia, i pazienti con diabete di tipo 2 saranno ammessi se diagnosticati >= 6 mesi prima dell'arruolamento e se presentano una normale emoglobina A1C (HbA1C) =<8% allo screening
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib o eccipienti o a dimetilsolfossido (DMSO) o GSK2141795

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (Nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi

  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)

    • Nota: per la malattia proliferativa, l'idrossiurea sarà consentita durante le settimane 1 e 2 del ciclo 1 dello studio; l'idrossiurea può essere iniziata o la dose modificata durante quel periodo di 2 settimane se è clinicamente indicato; se un soggetto che non assumeva precedentemente una dose stabile di idrossiurea deve iniziare l'idrossiurea o un soggetto che assume una dose stabile deve aumentare la dose durante le prime 2 settimane, lo sperimentatore informerà il team clinico che questo è stato avviato
• I farmaci che inibiscono potentemente il citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) dovrebbero essere proibiti o usati con cautela; dovrebbero essere vietati anche i farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A); i farmaci che sono substrati del CYP3A4 o del citocromo P450 famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) con un indice terapeutico ristretto possono essere vietati; i farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4 o del CYP2C8 devono essere usati con cautela; è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO)

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • LVEF < LLN istituzionale o < 50%
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della dose in studio)
  • Paziente con bradicardia sintomatica o anamnesi di bradiaritmie clinicamente significative come sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare (AV) di secondo (2°) grado (Mobitz tipo 2)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della dose in studio
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci
  • Metastasi cardiache note
• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o eliminata); i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili se in trattamento con farmaci antiretrovirali
• Qualsiasi disturbo medico preesistente grave/e o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Il farmaco oggetto dello studio non deve essere somministrato a donne incinte o che allattano; le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci; gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; se una paziente donna o una partner donna di un paziente rimane incinta mentre la paziente riceve trametinib/GSK2141795, il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato alla paziente e alla partner (se applicabile)
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Ipossia (saturazione di ossigeno <90% in aria ambiente) o, secondo il parere dello sperimentatore, qualsiasi compromissione polmonare che porta all'ipossia, al momento dell'ingresso nello studio