Trametinib a inhibitor Akt GSK2141795 při léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou AML jinou než akutní promyelocytární leukémii, jak je definována podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008, u nichž došlo k relapsu nebo refrakterní na standardní chemoterapii; nevhodné pro standardní chemoterapii nebo neochotné podstoupit standardní chemoterapii; způsobilí jsou jedinci ve věku >= 60 let s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou kandidáty na standardní chemoterapii nebo ji odmítli
• Pacienti s předchozí autologní a alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk jsou způsobilí, pokud pacienti nemají imunosupresi déle než 1 měsíc a nemají žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) s výjimkou kožní GVHD 1. stupně
• Pozitivní na mutaci RAS (mutace virového onkogenu RAS neuroblastomu [v-ras] [NRAS] mutace kodonu 12, 13, 61 nebo mutace virového onkogenu sarkomu potkana Kirsten [KRAS] kodon 12, 13, 61) v Clinical Laboratory Improvement Accessories ( laboratoř certifikovaná CLIA před vstupem do studie; mutační testování bude provedeno na vzorku kostní dřeně a/nebo periferní krve; pacienti s dříve známými mutacemi RAS před vstupem do studie mohou být považováni za pozitivní na mutaci RAS pro způsobilost před laboratorním potvrzením takové mutace s certifikací CLIA podle uvážení zkoušejícího; (před vstupem do studie musí být odebrány vhodné vzorky krve a/nebo kostní dřeně pro stanovení RAS a předloženy laboratoři s certifikací CLIA); pokud však takovou mutaci nepotvrdí MD Anderson Cancer Center (MDACC) / laboratoř s certifikací CLIA jiného centra, pacientovi může být povoleno zůstat ve studii, pokud si to přeje a souhlasí s tím, ale údaje o takových pacientech budou analyzovat samostatně
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 4 týdny
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)4 stupeň =< 1 (kromě alopecie) před první dávkou studovaného léku
• Celkový bilirubin v séru = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (izolovaný celkový bilirubin > 1,5 ústavního ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin je < 35 %)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 60 ml/min
• Sérová glukóza nalačno =< 150 mg/dl (nalačno je definováno jako nejméně 8 hodin bez perorálního příjmu)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) A alespoň 50 %; LVEF může být hodnocena buď echokardiogramem (ECHO) nebo multigated akvizičním skenem (MUGA)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, během účasti ve studii a po dobu čtyř měsíců po poslední dávce léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před randomizací a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity; výjimka: způsobilí jsou pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na lékařský monitor programu hodnocení rakoviny (CTEP)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 21 dnů před randomizací; denní nebo týdenní chemoterapie (s výjimkou hydroxyurey) bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před randomizací, pokud neexistuje důkaz o rychle progresivním onemocnění
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou trametinibu/GSK2141795 a během studie
• Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální onemocnění nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy
• Pacienti s abnormálními hodnotami glukózy nalačno (> 150 mg/dl) při screeningu budou vyloučeni; kromě toho budou vyloučeni i pacienti s diabetem 1. typu; pacienti s diabetem 2. typu však budou povoleni, pokud budou diagnostikováni >= 6 měsíců před zařazením do studie a pokud mají pravidelný hemoglobin A1C (HbA1C) =< 8 % při screeningu
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo GSK2141795

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nelékové terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (Poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy

  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)

    • Poznámka: pro proliferativní onemocnění bude hydroxymočovina povolena během týdnů 1 a 2 cyklu 1 studie; během tohoto 2týdenního období lze zahájit podávání hydroxymočoviny nebo změnit dávku, pokud je to klinicky indikováno; pokud subjekt, který dříve neužíval stabilní dávku hydroxymočoviny, potřebuje začít užívat hydroxymočovinu nebo subjekt se stabilní dávkou potřebuje zvýšit dávku během prvních 2 týdnů, výzkumník oznámí klinickému týmu, že to bylo zahájeno
• Léky, které silně inhibují cytochrom P450 rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), by měly být buď zakázány, nebo by měly být používány s opatrností; léky, které jsou silnými induktory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A (CYP3A), by měly být rovněž zakázány; léky, které jsou substráty CYP3A4 nebo cytochromu P450 rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8) s úzkým terapeutickým indexem mohou být zakázány; léky, které jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo CYP2C8, by měly být používány s opatrností; je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO)

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • LVEF < institucionální LLN nebo < 50 %
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před studijní dávkou)
  • Pacient se symptomatickou bradykardií nebo klinicky významnými bradyarytmiemi v anamnéze, jako je syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární (AV) blok druhého (2.) stupně (Mobitz typ 2)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před studijní dávkou
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
  • Známé srdeční metastázy
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV); pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí, pokud užívají antiretrovirové léky
• Jakákoli závažná/a nestabilní již existující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Studovaný lék nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám; ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se vyhnuly otěhotnění a používaly účinné metody antikoncepce; muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; pokud pacientka nebo partnerka pacienta otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib/GSK2141795, je třeba pacientce a partnerce (podle potřeby) vysvětlit potenciální riziko pro plod.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí
• Hypoxie (saturace kyslíkem < 90 % na vzduchu v místnosti) nebo podle názoru zkoušejícího jakýkoli plicní kompromis vedoucí k hypoxii v době vstupu do studie