一种交互式预先护理计划干预，以促进癌症患者安然离世

将对 231 名绝症癌症患者和护理人员的方便样本进行一项具有量身定制的多方面干预的随机对照试验，以及相同数量的注意力控制组，以评估干预的有效性。

样本量计算：没有直接调查在增加癌症晚期患者首选和实际临终 (EOL) 护理之间的一致性程度方面的有效性的干预性研究；因此，样本量估计将基于患者和医生之间就增加患者首选和实际接受的 EOL 护理之间的一致性进行 EOL 护理讨论的有效性。 报告与医生讨论过 EOL 护理的患者更有可能接受与其偏好一致的 EOL 护理（OR=2.26； p<.0001)，临近死亡时接受的积极医疗干预明显较少，CPR 率较低（0.8% 对 6.7%；AOR，0.16；95% CI，0.03-0.80）， 机械通气支持（1.6% 对 11.0%；AOR，0.26；95% CI，0.08-0.83）， 和 ICU 护理（4.1% 对 12.4%；AOR，0.35；95% CI，0.14-0.90）， 分别。 通过显着性水平为 0.05 的双侧假设检验，每组 124-195 对组的样本量达到 80% 的功效来检测干预组和对照组之间的差异。 为了补偿我们之前纵向研究中发现的 18.5% 的流失率，每组需要 147-231 个二元组。 拟议的样本量将以每组 231 个二元组为目标，以确保有足够的功效来检测拟议干预措施的假设效果。

每个月大约招募 8-10 对绝症癌症患者及其家庭护理人员。 为了招募目标 462 对（每个治疗组 231 对）受试者，在制定详细的研究方案后，受试者将在研究的第 6 个月开始到第 54 个月开始进入研究，并且在拟议研究期的第 5 年进行。 我们将以 1:1 的方式不分层地招募并随机分配符合条件的晚期癌症患者及其家庭护理人员进入干预组或注意力控制组。

数据收集程序：评估将前瞻性地进行，并持续到患者死亡、失访、研究退出或患者无法再接受采访为止。 本研究将使用每 3 周的时间框架，根据文献回顾对患者及其家庭护理人员进行重复的 QOL 和其他结果评估，以涵盖患者身体状况的最快变化和需要护理的时期，直到病人的死亡。 在每位患者死亡后，将对患者的护理人员进行图表审查和尸检访谈，以确认 EOL 接受的医疗护理类型。 丧亲访谈将在死后 1、3、6 和 13 个月进行，以避免因周年纪念悲伤反应而受到污染。 1

将采取多种策略来确保研究的准确性。

1. 拟议的干预需要专业人员精通干预的内容、技术和实施。 基于她之前的肿瘤学和临终关怀护理经验，将使用基于能力的教育方法来培训协调员。 培训将包括研究方案和程序的概述、开发的工作簿和视频的审查以及动机评估的说明。 首席研究员 (PI) 将作为主持人的榜样，指导她如何评估和激励处于不同准备阶段的参与者参与 ACP，并与医生合作协调和促进 EOL 护理讨论。 在进行正式干预之前，主持人需要在培训和收到来自 PI 的个人反馈后，成功地证明预定义的能力和交付 ACP 干预的一致性。 此后，研究小组将每两周开会一次，以审查协调员关于干预会议的笔记，并就困难的主题管理问题提供反馈。
2. 每 3 个月将向分配到干预组的受试者提供的干预措施与分配到对照组的受试者接受的干预措施进行比较。 PI 将对每个治疗组中随机选择的晚期癌症患者及其家庭护理人员进行访谈，以检查向他们提供的治疗在多大程度上符合每个组的方案。
3. 为避免偏差，将聘用和培训独立的数据收集员进行研究，以独立收集干预组和对照组的数据。 培训将包括筛选受试者、获得同意以及在不提供信息的情况下管理项目工具；研究助理 (RA) 将不知道治疗条件。 将实施程序以确保数据收集的标准化。 RA 的可靠性将通过将 RA 收集的数据与 PI 在五个试点案例中记录的数据进行比较来确定。 在主要研究的数据收集开始之前，需要达成百分之九十五的协议。 未能达到这一协议率将需要额外的培训，直到达到可接受的可靠性水平。 PI 将在整个研究过程中进行间歇性可靠性检查，以保持 95% 的一致性。
4. 将组织一个独立的数据和安全监测委员会 (DSMB)，以确保持续的患者安全以及试验的有效性和科学价值。 DSMB 将由在临床试验统计方法方面经验丰富的生物统计学家、在进行随机对照试验方面经验丰富的护理研究员以及在癌症护理方面经验丰富的医师科学家组成。

DSMB 将监督和解决以下问题：(1) 足够和适当的受试者招募，包括符合参与试验的晚期癌症患者和家庭护理人员的资格标准，(2) 随机化的适当实施， (3) 治疗组之间基线数据的可比性，(4) 方案合规性，包括提供给每个治疗组的治疗和数据收集方案，(5) 不良事件 (AE)、数据验证的质量保证和临床试验的注册程序在 ClinicalTrials.gov 注册。

将维护记录每个月招募人数和基线信息的数据库，以确保受试者的充分和适当招募。

将保留一个数据集，该数据集捕获人员用于随机化参与者的值，从而允许稍后重现和验证治疗分配过程。 DSMB 将通过审查该数据集来监督随机化的适当实施。

将每 6 个月对分配给干预组和注意力控制组的受试者进行的干预措施进行比较，方法是采访随机选择的晚期癌症患者及其家庭护理人员，以检查向他们提供的治疗。

AE 将由研究团队每月以书面形式记录并提交给 DSMB，并立即向 DSMB 和具有癌症护理专业知识的肿瘤学家报告严重的 AE。 现场向其 IRB 报告 AE/SAE 将由当地要求决定。

研究结束前不会分析任何数据。 只有 DSMB 成员和准备报告的统计人员才能访问中期结果，包括根据研究组得出的结果。 DSMB 将每 6 个月审查一次研究数据，并将 DSMB 的总结建议提交给 PI。 对报告的 AE/SAE 的审查摘要将发送给当地的 IRB，以确保参与中心将了解任何相关的安全问题。

生物统计学家将负责根据每个自变量和因变量的预定义范围确保提交给注册的数据的质量，并通过将提交的数据与原始数据进行比较来评估注册数据的准确性和完整性。

数据分析与解读：

1. 所有数据将由对参与者的组分配不知情的行政助理评分并输入计算机电子表格。
2. 为了测试基线组等价性，将使用双侧 Fisher 精确检验和分类变量的卡方检验以及独立样本学生的连续 t 检验来评估研究组之间在基线特征和确定结果方面的差异变量。
3. 将使用广义估计方程 (GEE) 进行意向治疗回归分析，以检查干预的有效性。 在意向治疗回归分析中，所有参与者都将在他们最初分配到的治疗组中进行分析，无论他们是否完成或退出治疗直至患者死亡。
4. 通过比较上次评估中得出的 EOL 护理偏好与患者实际接受的 EOL 护理之间的一致性，按总体协议的百分比和kappa 系数，用于评估一致性的程度，以校正预期仅偶然发生的协议数量。
5. GEE 的多变量逻辑回归将用于检查干预对改善晚期癌症患者的首选和实际接受的 EOL 护理之间的一致性的影响，以及次要结果，即提高预后意识、EOL 护理讨论和程度患者家属就 EOL 护理偏好达成一致，减少使用无效的激进 EOL 护理，促进临终关怀的使用和早期临终关怀转诊，同时调整混杂因素。 预后意识、EOL 护理讨论和患者家属对 EOL 护理偏好的调节作用对晚期癌症患者的首选和实际接受的 EOL 护理之间的一致性的扩展、减少无效的积极 EOL 护理的使用以及促进临终关怀的使用干预组和注意力控制组之间的早期临终关怀转诊也将在 GEE 模型中进行检查。

7. GEE 的多变量多元回归将用于测试干预在改善患者和家庭护理人员的 QOL 和心理健康（焦虑和抑郁）以及家庭丧亲结果（包括 QOL、抑郁和悲伤反应）方面的有效性), 同时调整混杂因素。 预后意识、EOL 护理讨论和患者家属对 EOL 护理偏好的调节作用对患者和家庭护理人员的 QOL 和患者死亡前心理健康的差异，以及干预组和家庭丧亲结局的调节作用注意力控制组也将在 GEE 模型中进行检查。 限制无效的积极 EOL 护理以及晚期癌症患者的首选和实际接受的 EOL 护理之间的一致性程度将如何调节干预措施在改善患者和家庭护理人员的 QOL 以及患者死亡和家庭丧亲结果之前的心理健康方面的有效性也将在 GEE 模型中进行检查。