一项随机、开放标签、比较研究，以评估间歇给药丙酸氟替卡松 0.05% 乳膏（每周两次）在稳定性特应性皮炎儿科受试者中使用 PHYSIOGEL 洗剂添加到日常保湿后降低复发风险

【摘要】 背景特应性皮炎(AD)是一种由多种非特异性刺激或特异性过敏原干预引起的伴有皮肤生理功能障碍的慢性复发性皮肤病。 AD 是最常见的皮肤病之一，在世界上大多数国家影响着多达 20% 的儿童和 1-3% 的成年人。 中国流行病学调查数据显示，2010年AD患病率在学龄青少年中为10.9%，在学龄前儿童中为15.3%。

大约 65% 的 AD 患者在出生后的第一年出现症状； 90% 的患者在 5 岁之前出现症状。 特应性皮炎在青春期或以后发作并不常见。

AD 治疗的目的是缓解症状和减少皮肤炎症。 润肤剂作为维持疗法的中流砥柱，能够恢复皮肤屏障功能。 推荐作为一线治疗的外用糖皮质激素是用于 AD 的重要抗炎药物，尤其是在急性期。

AD 最麻烦的特征之一是其慢性复发性，表明需要对该疾病进行长期治疗。 常见的 AD 长期治疗是一种反应性治疗方法，其基础是每天使用润肤剂，并“根据需要”使用局部糖皮质激素 (TCS) 或钙调神经磷酸酶抑制剂 (TCI)。 然而，一种新的替代疗法“主动疗法”已在临床试验中被证明有效且耐受性良好，可减少 AD 复发，并被指南推荐。

这种积极的治疗从强化局部抗炎治疗开始，直到所有病变几乎完全清除，然后长期、低剂量间歇性地对以前受影响的、现在临床上看起来健康的皮肤应用抗炎药物，同时每天应用润肤剂始终未受影响的区域。

最新中国 AD 指南推荐在急性期和维持期均应用润肤剂或润肤剂，间歇性应用外用皮质类固醇激素，每日使用润肤剂和润肤剂作为 AD 治疗的一线选择。

然而，AD“主动治疗”的概念并没有被中国皮肤科医生很好地接受。 在上下文中，研究表明“主动治疗”的疗效主要在白人受试者中进行，而不是在中国人群中进行。 因此，在中国，丙酸氟替卡松与保湿剂联合用于AD维持治疗的数据仍存在未满足的医疗需求。

原理 丙酸氟替卡松 (FP) 是一种中等强度的合成氟化皮质类固醇，用于皮肤病的局部治疗。 已建立的糖皮质激素显示出抗炎、抗增殖和免疫抑制作用。 FP 已被证明具有适度的抗炎作用，与患者的良好依从性、交叉敏感性反应的低发生率和弱的萎缩性有关。

FP 对下丘脑垂体轴 (HPA) 没有显着影响，因为它具有亲脂性和快速的肝脏生物转化，反映出局部活性和全身活性之间的良好比例。 中度至重度 AD 的临床试验结果表明，FP 不会引起任何主要的局部副作用。 儿科患者 AD 的一线治疗包括联合应用轻度至中度强效的局部糖皮质激素和润肤剂。 FP 乳膏 0.05% 也被证明可以安全地治疗 3 个月及以上儿童的中度至重度 AD 长达 4 周。

不止一项研究已经证明了 FP 0.05% 乳膏对 AD 主动治疗的有效性和安全性。 一项大型多中心研究比较了 FP 0.05% 乳膏的间歇给药方案（每周两次）及其无药物载体在降低 3 个月至 65 岁成人和儿童（分别为 44% 和 66%）复发风险方面的作用中度或重度，但稳定的 AD。 两种方案都添加到常规的日常润肤剂中。 结果显示，与使用载体乳膏的患者相比，在维持阶段接受间歇性 FP 乳膏的患者 AD 复发的可能性降低 7.7 倍（儿科患者甚至是 8.1 倍）。 事实证明，使用 FP 的维持治疗是安全且耐受性良好的。

随后类似的大规模研究是比较 FP 0.05% 乳膏和 0.005% 软膏在降低复发风险方面的有效性和安全性。 不同之处在于，只有年龄在 12-65 岁、患有中度至重度 AD 且正在经历发作的患者被纳入。 FP 0.05% 在减少复发方面比 FP 0.005% 更有效：与单独使用润肤剂相比，前者将复发风险降低六倍，后者降低两倍。 单独使用润肤剂的中位复发时间为 6 周，而使用额外的 FP 则超过 16 周。 两种药物的耐受性都很好，局部不良反应的风险很低。

儿科患者 AD 的一线治疗包括联合应用轻度至中度强效的局部糖皮质激素和润肤剂。 除外用糖皮质激素外，润肤剂是AD的基本治疗药物，几乎所有的AD指南都推荐并强调了润肤剂。 PHYSIOGEL 乳液作为一种低过敏性润肤剂，含有生理脂质，通过 DMS（真皮膜结构）技术模拟皮肤保护性脂质屏障的结构和组成。 PHYSIOGEL 乳液提供即时和持久的水分，以防止皮肤干燥，皮肤科医生已在 AD 辅助日常护理中推荐。 建议每天使用 PHYSIOGEL 乳液薄膜一次至两次，适合所有年龄段皮肤干燥、敏感和屏障功能障碍的人（包括患有 AD 的人）。

总之，已经证明了 FP 和润肤剂组合的主动疗法优于单独使用无药物载体或润肤剂。 FP 的主动治疗可预防、延迟和减少急性加重和 AD 复发的发生，而没有任何明显的安全问题。 此外，PHYSIOGEL乳液是一种采用生理脂质和DMS技术的润肤剂，具有良好的修复皮肤屏障的功效。 在这方面，证明 FP 和 PHYSIOGEL 乳液组合在减少 AD 复发方面的有效性和安全性可能是有意义的。

目的 本研究旨在证明，在维持治疗（20 周）中，除了定期润肤治疗（PHYSIOGEL 洗剂）外，延长间歇性服用丙酸氟替卡松 (FP) 0.05% 乳膏可显着降低 AD 复发的风险特应性皮炎 (AD) 与单独使用润肤剂相比。

次要目标是评估 FP 0.05% 乳膏和润肤剂联合使用在 AD 维持治疗中的安全性，并确定中国儿童 AD 患者的最佳治疗方案。

研究设计 这是一项开放标签、随机、比较研究。 该研究包括 4 个阶段：筛选、急性期、维护期和随访期。

受试者签署书面知情同意书（访问1）后，将在第1剂FP 0.05%乳膏前7天内进入筛选阶段检查是否合格。 在筛选阶段，研究者将收集受试者的人口统计数据、病史、特应性皮炎的诊断和治疗史、合并用药。 研究者需要评估 AD 严重程度并进行身体检查。 药物滥用将被评估。 并且必须进行怀孕测试以检查有生育能力的女性（WOCBP）。

-育龄妇女 (WOCBP) 必须在整个研究期间（以及最后一剂研究产品后最多 6 周）使用适当的避孕方法避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低。

WOCBP 包括任何经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。

使用口服避孕药、其他荷尔蒙避孕药（阴道产品、皮肤贴剂或植入或注射产品）或机械产品（例如宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂））来防止怀孕或正在节欲的女性或者他们的伴侣是不育的（例如，输精管结扎术）应该被认为具有生育潜力。

第 2 次就诊将在第 1 剂 FP 0.05% 乳膏之前进行。 在第 2 次访问时，研究者需要评估湿疹面积、AD 严重程度和视觉皮肤评估。 将测量和记录生命体征。 受试者需要在研究者的指导下完成生活质量问卷。 在检查所有纳入和排除标准后，研究者必须确认受试者是否有资格进入 ACUTE 阶段。

符合 ACUTE 阶段条件的所有受试者每天将接受两次 FP 0.05% 乳膏。 FP 0.05% 乳膏将应用于受影响的部位和任何新出现的 AD 部位。

急性期的疗效和安全性将每 2 周评估一次，最多 4 周或直到治疗成功，具体取决于哪个时间点先到。 在急性期的每次访视（第 3 次访视，W-2±2 天；第 4 次访视，W0±2 天），研究者需要评估湿疹面积、AD 严重程度、视觉皮肤评估，并进行身体检查、生命体征测量。 一旦研究者确认受试者有资格进入维护阶段，将进行随机化处理。

随机化的日期是维护阶段的 D0。 如果患者在 ACUTE 阶段的访问间隔期间实现治疗成功并满足维护阶段的标准，则可以将访问 4 提前到预定日期之前。 如果治疗成功时间在第2次就诊后2周内，受试者可跳过第3次就诊直接进入第4次就诊。

如果患者在 4 周 FP 0.05% 乳膏治疗后未取得治疗成功，他们将停止研究治疗并进行治疗结束访视。 符合 MAINTENANCE 阶段条件的受试者将按 1:1 的比例随机接受润肤剂，每天两次加 FP 0.05% 乳膏，每天一次，每周两次（A 组），或每天两次润肤剂（B 组）。 FP 0.05% 乳膏将应用于所有愈合部位和任何新出现的部位。

维护阶段的疗效和安全性将每 4 周评估一次，最多 20 周或直到 AD 复发，具体取决于哪个时间点先到。 每次访视（V5，W4±2 天；V6，W8±2 天；V7，W12±2 天；V8，W16±2 天；V9，W20±2 天），研究者需要评估湿疹面积、AD 严重程度、视觉皮肤评估，以及进行身体检查，生命体征测量。 QoL问卷需要在维持阶段结束时由受试者完成。

在维护阶段，一旦受试者经历 AD 复发，他们将停止研究治疗并进行治疗结束访视。

相反，如果受试者在维护阶段没有复发，他们将进入后续阶段，每天两次使用润肤剂。

后续阶段的疗效和安全性将每 4 周评估一次，最多 12 周或直到 AD 复发，具体取决于哪个时间点先到。 每次访视（V10，W24±5天；V11，W28±5天；V12，W32±5天），研究者需要评估湿疹面积、AD严重程度、视觉皮肤评估，并进行身体检查、生命体征测量。阶段，一旦受试者经历 AD 复发，他们将停止研究治疗并进行治疗结束访视。

在治疗访问结束时，研究者需要评估湿疹面积、AD 严重程度、视觉皮肤评估，并进行身体检查、生命体征测量。 受试者需要完成 QoL 问卷和受试者对药物的研究后评价。

受试者一旦符合戒断标准，就需要进行提前戒断访视。 在早期停药访视中，研究者需要评估湿疹面积、AD 严重程度、视觉皮肤评估，并进行身体检查、生命体征测量。 受试者需要完成 QoL 问卷和受试者对药物的研究后评价。

在每次研究访问时，将在收到受试者的书面知情同意书后收集伴随药物，并且应在首次服用 FP 后收集和记录 AE。 对于有月经初潮的女性受试者，在受试者进入研究时需要进行尿妊娠试验，并在整个研究结束时重复进行。 如果结果是肯定的，受试者将退出研究。 在第一次服用 FP 0.05% 乳膏后，将在每次就诊时评估治疗依从性。

总研究持续时间长达 37 周。