En randomiserad, öppen jämförande studie för att utvärdera en intermittent doseringsregim av flutikasonpropionat 0,05 % kräm (två gånger per vecka) för att minska risken för återfall när det läggs till regelbunden daglig återfuktning med hjälp av PHYSIOGEL-lotion hos pediatriska atopiska patienter med dermatit

Bakgrund Atopisk dermatit (AD) är en kronisk återfallande hudsjukdom som orsakas av ingripande av ospecifik stimulering eller specifika allergener tillsammans med kutan fysiologisk dysfunktion. AD är en av de vanligaste hudsjukdomarna som drabbar upp till 20% av barn och 1-3% av vuxna i de flesta länder i världen. Data från en kinesisk epidemiologisk forskning visar att prevalensen av AD är 10,9 % hos ungdomar i skolåldern och 15,3 % hos förskolebarn 2010.

Omkring 65 % av patienterna med AD utvecklar symtomen under det första levnadsåret; och 90 % av patienterna utvecklar symtomen före 5 års ålder. Debut av atopisk dermatit i tonåren eller senare är ovanligt.

Syftet med behandlingen vid AD är att lindra symtomen och minska hudinflammationen. Mjukgörande medel som stöttepelaren i underhållsterapi kan återställa hudbarriärfunktionen. Aktuella glukokortikoider som rekommenderas som förstahandsbehandling är viktiga antiinflammatoriska läkemedel som ska användas vid AD, särskilt i den akuta fasen.

En av de mest besvärliga egenskaperna hos AD är dess kroniska återfallsnatur, vilket tyder på behovet av en långtidsbehandling av denna sjukdom. Den vanliga långtidsbehandlingen av AD är en reaktiv behandlingsmetod baserad på daglig applicering av mjukgörande medel åtföljd av applicering av topikala glukokortikoider (TCS) eller kalcineurinhämmare (TCI) "efter behov". En ny alternativ behandling "proaktiv terapi" har dock visat sig vara effektiv och väl tolererad för att minska AD-återfall i kliniska prövningar och rekommenderas av riktlinjer.

Denna proaktiva terapi börjar med en intensiv topikal antiinflammatorisk terapi tills alla lesioner praktiskt taget har försvunnit, följt av långvarig, intermittent lågdosbehandling av antiinflammatoriska läkemedel på tidigare drabbad och nu kliniskt frisk hud i kombination med daglig applicering av mjukgörande medel till alltid opåverkade områden.

De senaste kinesiska riktlinjerna för AD rekommenderar applicering av mjukgörande medel eller fuktighetskrämer i både den akuta och underhållsfasen, och intermittent applicering av topikala kortikosteroider med daglig användning av mjukgörande medel och fuktighetskrämer som förstahandsalternativ för AD-terapi.

Konceptet "proaktiv terapi" av AD har dock inte accepterats väl av kinesiska hudläkare. I sammanhanget har studierna visat att "proaktiv terapi" har effekt huvudsakligen på kaukasiska försökspersoner istället för i den kinesiska befolkningen. Av denna anledning finns det fortfarande ouppfyllda medicinska behov för att generera data om kombinationsanvändning av flutikasonpropionat med fuktighetskräm i AD-underhållsbehandling i Kina.

Bakgrund Flutikasonpropionat (FP) är en syntetisk fluorerad kortikosteroid av medelstyrka för topikal behandling av hudsjukdomar. De etablerade glukokortikoiderna visade antiinflammatoriska, antiproliferativa och immunsuppressiva effekter. FP har visats ha en måttlig antiinflammatorisk effekt associerad med god följsamhet bland patienter, låg förekomst av korskänslighetsreaktioner och svag atrofogenicitet.

FP visar ingen signifikant effekt på hypotalamus hypofysaxeln (HPA), på grund av dess lipofilicitet och dess snabba leverbiotransformation, vilket återspeglar ett gynnsamt förhållande mellan topikal och systemisk aktivitet. Resultaten från en klinisk prövning med måttlig till svår AD visar att FP inte orsakar någon större lokal biverkning. Förstahandsbehandling av AD hos pediatriska patienter består av applicering av en milt till måttligt potent topikal glukokortikoid i kombination med mjukgörande medel. FP-kräm 0,05 % har också visat sig vara säker för behandling av måttlig till svår AD i upp till 4 veckor hos barn från 3 månaders ålder och äldre.

Mer än en studie har visats effektiviteten och säkerheten av FP 0,05 % kräm för proaktiv behandling av AD. En stor multicenterstudie jämförde en intermittent doseringsregim av FP 0,05 % kräm (två gånger i veckan) med dess läkemedelsfria vehikel för att minska risken för återfall hos vuxna och barn (44 % respektive 66 %) i åldern 3 månader till 65 år med måttlig eller svår, men stabiliserad AD. Båda kurerna lades till vanliga dagliga mjukgörande medel. Resultaten visade att patienter som fick intermittent FP-kräm i underhållsfasen var 7,7 gånger (pediatriska patienter till och med 8,1 gånger) mindre benägna att få ett AD-återfall jämfört med patienter som fick vehikelkräm. Och underhållsbehandlingen med FP visade sig vara säker och väl tolererad.

Efterföljande liknande storskalig studie var att jämföra effektiviteten och säkerheten för både FP 0,05 % kräm och 0,005 % salva för att minska risken för återfall. Skillnaden var att endast patienter i åldern 12-65 år med måttlig till svår AD som upplevde en flare inkluderades. FP 0,05 % var effektivare för att minska skov än FP 0,005 %: den förra minskade risken för skov sexfaldigt och den senare tvåfaldigt jämfört med enbart mjukgörande medel. Mediantiden till återfall var 6 veckor för enbart mjukgörande medel jämfört med mer än 16 veckor för ytterligare FP. Båda läkemedlen tolererades väl med låg risk för lokala biverkningar.

Förstahandsbehandling av AD hos pediatriska patienter består av applicering av en milt till måttligt potent topikal glukokortikoid i kombination med mjukgörande medel. Förutom topikala glukokortikoider är mjukgörande medel den grundläggande behandlingen av AD, vilket har rekommenderats och betonats av nästan alla AD-riktlinjer. PHYSIOGEL-lotion, som ett hypoallergent mjukgörande medel, innehåller fysiologiska lipider, som efterliknar strukturen och sammansättningen av hudens skyddande lipidbarriär med DMS-teknik (Dermal Membrane Structure). PHYSIOGEL lotion ger omedelbar och långvarig fukt för att förhindra torr hud, vilket har rekommenderats av hudläkare i AD kompletterande daglig vård. Det rekommenderas att applicera en tunn film av PHYSIOGEL-lotion en till två gånger dagligen, idealiskt för personer i alla åldrar med torr, känslig och barriärdysfunktion (inklusive personer som lider av AD).

Sammanfattningsvis har en överlägsenhet av en proaktiv terapi med kombination av FP och mjukgörande medel över den läkemedelsfria vehikeln eller enbart mjukgörande medel visats. Proaktiv terapi med FP förhindrade, fördröjde och minskade förekomsten av exacerbationer och AD-återfall utan några uppenbara säkerhetsproblem. Dessutom har PHYSIOGEL-lotion, ett mjukgörande medel med fysiologiska lipider och DMS-teknologi, god effekt för att reparera hudbarriären. I detta avseende är det möjligen meningsfullt att demonstrera effektiviteten och säkerheten hos en kombination av FP och PHYSIOGEL lotion för att minska AD-återfall.

MÅL Denna studie syftar till att visa att risken för AD-återfall avsevärt kan minskas genom förlängd intermittent dosering med Flutikasonpropionat (FP) 0,05 % kräm utöver vanlig mjukgörande behandling (PHYSIOGEL-lotion) i underhållsbehandlingen (20 veckor) av atopisk dermatit (AD) jämfört med applicering av enbart mjukgörande medel.

Det sekundära målet är att utvärdera säkerheten för FP 0,05 % kräm och mjukgörande kombinationsanvändning i AD underhållsbehandling och bestämma den optimala behandlingsregimen hos kinesiska pediatriska patienter med AD.

Studiedesign Detta är en öppen, randomiserad, jämförande studie. Studien omfattar 4 faser: SCREENING, AKUT, UNDERHÅLL och UPPFÖLJNING.

Efter att försökspersonerna har skrivit under det skriftliga informerade samtyckesformuläret (besök 1), kommer de att gå in i SCREENING-fasen för att kontrollera kvalificeringen inom 7 dagar före den första dosen av FP 0,05 % kräm. Under SCREENING-fasen kommer utredaren att samla in försökspersoners demografiska data, medicinsk historia, atopisk dermatitis diagnos och behandlingshistoria, samtidiga medicineringar. Utredaren måste bedöma AD Allvarlighet och utföra fysisk undersökning. Missbruk kommer att utvärderas. Och graviditetstest måste utföras för att kontrollera kvinnor i fertil ålder (WOCBP).

- Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien (och i upp till 6 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten) på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras.

WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller inte är postmenopausal.

Kvinnor som använder orala preventivmedel, andra hormonella preventivmedel (vaginala produkter, hudplåster eller implanterade eller injicerbara produkter), eller mekaniska produkter som en intrauterin enhet eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel) för att förhindra graviditet, eller som utövar abstinens eller här är deras partner steril (t.ex. vasektomi) bör anses vara i fertil ålder.

Besök 2 kommer att ske före den första dosen av FP 0,05 % kräm. Vid besök 2 måste utredaren utvärdera eksemområde, AD-allvarlighet och visuell hudbedömning. Vitala tecken kommer att mätas och registreras. Försökspersonerna måste fylla i frågeformuläret om QoL under utredarens instruktioner. Utredaren måste bekräfta försökspersonernas berättigande till AKUTA fas efter att alla inkluderings- och uteslutningskriterier har kontrollerats.

Alla försökspersoner som är berättigade till AKUT-fasen kommer att få två gånger dagligen FP 0,05 % kräm. FP 0,05 % kräm kommer att appliceras på drabbade platser och alla nya AD-platser.

Effekten och säkerheten i AKUT-fasen kommer att utvärderas varannan vecka upp till fyra veckor eller tills behandlingen är framgångsrik beroende på vilken tidpunkt som kommer först. Vid varje besök (besök 3, W-2±2 dagar; besök 4, W0±2 dagar) i AKUT fas måste utredaren bedöma eksemområdet, AD-allvarlighet, visuell hudbedömning och utföra fysisk undersökning, mätning av vitala tecken. Randomisering kommer att behandlas när utredaren bekräftar försökspersonens berättigande till UNDERHÅLLSfasen.

Dagen för randomisering är D0 i UNDERHÅLLSfasen. Om patienter uppnår behandlingsframgång och uppfyller kriterierna för UNDERHÅLLSfasen under besöksintervallen för AKUTA fasen, kan besök 4 flyttas tidigare än planerat datum. Om tidpunkten för behandlingsframgång är inom 2 veckor efter besök 2, kan patienten gå in på besök 4 direkt genom att hoppa över besök 3.

Om patienterna inte uppnår behandlingsframgång för 4-veckors FP 0,05 % krämbehandling, kommer de att avbryta studiebehandlingen och genomföra ett avslutat terapibesök. De försökspersoner som är kvalificerade för UNDERHÅLLSfasen kommer att 1:1 randomiseras för att få antingen mjukgörande medel två gånger dagligen plus FP 0,05 % kräm en gång dagligen två gånger i veckan (Grupp A), eller mjukgörande två gånger dagligen (Grupp B). FP 0,05 % kräm kommer att appliceras på alla läkta ställen och alla nya ställen.

Effekten och säkerheten i UNDERHÅLLSfasen kommer att utvärderas var 4:e vecka upp till 20:e veckor eller tills AD-återfall beroende på vilken tidpunkt som kommer först. Vid varje besök (V5, W4±2days; V6, W8±2days; V7, W12±2days; V8,W16±2days;V9,W20±2days), behöver utredaren utvärdera eksemområdet, AD-allvarlighet, visuell hudbedömning och utföra fysisk undersökning, mätning av vitala tecken. Enkäten om QoL måste fyllas i av ämnen i slutet av underhållsfasen.

I UNDERHÅLLSfasen, när försökspersonerna upplever AD-relaps, kommer de att avbryta studiebehandlingen och genomföra ett avslutat terapibesök.

Tvärtom, om försökspersonerna inte upplever återfall under UNDERHÅLLSfasen, kommer alla att gå in i UPPFÖLJNINGSfasen och applicera mjukgörande medel två gånger dagligen.

Effekten och säkerheten i UPPFÖLJNINGSfasen kommer att bedömas var 4:e vecka upp till 12 veckor eller tills AD-återfall beroende på vilken tidpunkt som kommer först. Vid varje besök (V10, W24±5 dagar; V11, W28±5 dagar; V12, W32±5 dagar) måste utredaren utvärdera eksemområdet, AD-allvarlighet, visuell hudbedömning och utföra fysisk undersökning, mätning av vitala tecken. I UPPFÖLJNING fasen, när försökspersonerna upplever AD-återfall, kommer de att avbrytas studiebehandlingen och genomföra slutet av terapibesöket.

Vid slutet av terapibesöket måste utredaren utvärdera eksemområdet, AD-allvarligheten, visuell hudbedömning och utföra fysisk undersökning, mätning av vitala tecken. Försökspersonerna måste fylla i frågeformuläret om QoL och försökspersonernas utvärdering av läkemedel efter studien.

Försökspersoner måste genomföra ett tidigt uttagsbesök när de uppfyller uttagskriterierna. Vid ett tidigt uttagsbesök måste utredaren utvärdera eksemområdet, AD-allvarligheten, visuell hudbedömning och utföra fysisk undersökning, mätning av vitala tecken. Försökspersonerna måste fylla i frågeformuläret om QoL och försökspersonernas utvärdering av läkemedel efter studien.

Vid varje studiebesök kommer samtidig medicinering att samlas in efter att patientens skriftliga informerade samtycke har mottagits, och biverkningar ska samlas in och dokumenteras efter den första dosen av FP. För de kvinnliga försökspersonerna som har upplevt menarche, måste uringraviditetstest göras när försökspersonerna går in i studien och upprepas i slutet av hela studien. Om resultatet är positivt kommer försökspersonen att lämna studien. Behandlingsföljsamheten kommer att utvärderas vid varje besök efter den första dosen av FP 0,05 % kräm.

Total studietid är upp till 37 veckor.